Cell提出肺病治疗新思路

　　

生物通报道  根据波士顿儿童医院的一项新研究，或许有一天临床医生可通过导入一些蛋白质，引导肺脏干细胞生成某些特异的细胞类型，修复疾病相关的肺损伤来治疗几种肺疾病。

在发表于1月30日《细胞》（Cell）杂志上的研究论文中，波士顿儿童医院干细胞研究项目的Carla Kim博士和Joo-Hyeon Lee博士领导研究人员揭示，在肺脏中损伤激活的一条新信号通路可引导干细胞转化为某些特异的细胞类型。在小鼠模型中增强这一自然信号通路，他们成功地提高了排列于肺泡小气囊（气体交换的场所）中的肺泡上皮细胞生成。在肺纤维化和肺气肿一类的疾病中这些细胞遭受到不可逆性的损伤。

通过抑制相同的信号通路，研究人员增加了气道上皮细胞生成，在例如哮喘和闭塞性细支气管炎等累及肺气管的一些疾病中，气道上皮细胞会受到损伤。

利用一种模拟肺脏环境的三维培养模型，研究人员证实甚至单个的肺脏干细胞也可以诱导生成肺泡和细支气管上皮细胞。添加一种称作为凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1 ,TSP-1)的蛋白质到这些培养物中，其会刺激干细胞生成肺泡细胞。

Kim和Lee利用一种活体纤维化小鼠模型完成了一些实验。排列于肺脏许多小血管上的内皮细胞可自然生成TSP-1，只需取得这些内皮细胞然后将培养细胞的周围液体直接注入到小鼠体内，它们就能逆转肺损伤。

与之相反，当该研究小组在三维培养模型中利用缺失TSP-1的肺内皮细胞时，干细胞生成了更多的气道细胞。在缺失TSP-1的遗传工程活体小鼠中，损伤后的气道修复增强。

论文的第一作者Lee说：“当肺细胞受到损伤时，似乎受损细胞、肺内皮细胞和干细胞之间存在串扰。”

论文的资深作者Kim补充说：“我们认为除了TSP-1肺内皮细胞还生成了大量的修复因子。我们希望能找到所有这些分子，它们有可能提供另外一些治疗靶点。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lung Stem Cell Differentiation in Mice Directed by Endothelial Cells via a BMP4-NFATc1-Thrombospondin-1 Axis

Lung stem cells are instructed to produce lineage-specific progeny through unknown factors in their microenvironment. We used clonal 3D cocultures of endothelial cells and distal lung stem cells, bronchioalveolar stem cells (BASCs), to probe the instructive mechanisms. Single BASCs had bronchiolar and alveolar differentiation potential in lung endothelial cell cocultures. Gain- and loss-of-function experiments showed that BMP4-Bmpr1a signaling triggers calcineurin/NFATc1-dependent expression of thrombospondin-1 (Tsp1) in lung endothelial cells to drive alveolar lineage-specific BASC differentiation. Tsp1 null mice exhibited defective alveolar injury repair, confirming a crucial role for the BMP4-NFATc1-TSP1 axis in lung epithelial differentiation and regeneration in vivo. Discovery of this pathway points to methods to direct the derivation of specific lung epithelial lineages from multipotent cells. These findings elucidate a pathway that may be a critical target in lung diseases and provide tools to understand the mechanisms of respiratory diseases at the single-cell level.