Cell子刊揪出明星癌基因的弱点

　　

生物通报道  来自纽约大学Langone医学中心的研究人员发现了人类癌症中最常见的突变基因：突变K-Ras作用机制中的一个生物学弱点，他们认为可以利用这一弱点采用药物化疗来阻止肿瘤生长。

长期以来人们怀疑，突变K-Ras是包括结肠癌、肺癌和大多数胰腺癌在内超过1/3的癌症背后的驱动力。由于过去每一次尝试阻止它们生长都以失败告终，具有显著侵袭性的一些Ras癌症被视作是“无药可及”。

在发表于2月10日《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的论文中，纽约大学Langone医学中心的Dafna Bar-Sagi实验室的研究人员在人类癌细胞实验中证实，K-Ras肿瘤的生长高度依赖于细胞不断地检查和修复它们的DNA。

包含应力或紫外线辐射在内的几种因素常常会造成细胞DNA损伤，必须要修复这些DNA损伤才能确保细胞生长。在癌细胞中这样的“磨损”加快了速度。
 
在这项研究中，研究人员发现了一种常用化疗药物能够更有效地杀死K-Ras癌细胞的机制，其通过终止两种相关基因H-Ras和N-Ras的活性，阻断了K-Ras癌细胞检测DNA损伤的能力。

资深研究员和生物化学家Bar-Sagi博士说：“我们的研究结果表明，通过干扰它们的DNA修复机制可以使得K-Ras癌症对现有治疗更加地敏感。一些研究人员过去认为‘不可以完成的治疗任务’现在变成了‘可执行的任务’。”

主要研究人员、纽约大学Langone医学中心博士后Elda Grabocka说，这些最新的研究发现第一次证实了Ras突变是不同形式的Ras组成的网络中的一个部分，这些不同形式的Ras协同作用决定了癌细胞对药物化疗的反应。

研究组一开始用一些实验揭示了Ras信号导致癌细胞生长失控的机制。他们发现阻断突变K-Ras细胞中的H-Ras和N-Ras生成，可导致损伤DNA累积，减慢细胞生长。

具体说来，Grabocka指出，研究小组发现在缺失H-Ras和N-Ras的情况下，K-Ras癌细胞无法在一个细胞分裂关键阶段修复它们的DNA。

利用纽约大学Langone医学中心开发的K-Ras癌细胞，Bar-Sagi和她的研究小组随后着手测试了化疗药物伊立替康（irinotecan）对肿瘤生长的影响。

只有当给予伊立替康并联合失活H-Ras和N-Ras时，才会发生肿瘤缩小、细胞死亡。

Grabocka博士说：“发现更多有关不同形式的Ras相互作用的机制，有可能帮助我们设计出一些药物显著拖延疾病进程。”

研究人员打算开展更深入的实验来探讨Ras蛋白的生物内部相关性以及哪些其他的化疗有可能与减慢癌症生长相关。Grabocka说，他们的目标是绘制出Ras信号通路图，确定尽可能多一些的治疗药物靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Wild-Type H- and N-Ras Promote Mutant K-Ras-Driven Tumorigenesis by Modulating the DNA Damage Response

Mutations in KRAS are prevalent in human cancers and universally predictive of resistance to anticancer therapeutics. Although it is widely accepted that acquisition of an activating mutation endows RAS genes with functional autonomy, recent studies suggest that the wild-type forms of Ras may contribute to mutant Ras-driven tumorigenesis. Here, we show that downregulation of wild-type H-Ras or N-Ras in mutant K-Ras cancer cells leads to hyperactivation of the Erk/p90RSK and PI3K/Akt pathways and, consequently, the phosphorylation of Chk1 at an inhibitory site, Ser 280. The resulting inhibition of ATR/Chk1 signaling abrogates the activation of the G2 DNA damage checkpoint and confers specific sensitization of mutant K-Ras cancer cells to DNA damage chemotherapeutic agents in vitro and in vivo.