Science发布再生医学重要发现

　　

生物通报道  内皮细胞并不仅仅只会对外源性刺激做出被动响应，它们自身还以一种非常积极的方式控制了器官功能。现在来自德国癌症研究中心和海德堡大学的科学家们发现，在遭受损伤或部分手术切除之后内皮细胞可通过一种复杂的生长调控机制来控制肝脏再生。

密集的动脉、毛细血管和静脉网络使得身体内的每个细胞距离最近的血管不会超过0.1毫米。称作为内皮细胞的单细胞层覆盖在所有的血管内壁上。血管功能障碍在一些最具破坏性的人类疾病，包括心肌缺血、动脉粥样硬化、中风和肿瘤生长中起着至关重要的作用。事实上，内皮细胞直接或是间接地与超过三分之二的人类死亡原因相关。更好地在分子水平和机制上了解内皮细胞功能的复杂性有极大的希望促使开发出新型的治疗。

人们普遍认为，内皮细胞是一种相当被动的、能极好地响应外源性刺激而形成屏障的细胞群。最新的研究工作转向了一个极其不同的观点，认为内皮细胞不仅充当了外源性刺激的一种被动的响应器，其自身还积极地控制了周围的细胞。

在Hellmut Augustin教授的领导下，来自德国癌症研究中心和海德堡大学Mannheim医学院的一个科学家小组，系统地研究了血管内皮充当肝脏再生调控者和闸门把守因子的这一作用。相关研究结果发表在近期的《科学》（Science）杂志上。

科学家们采用手术切除了健康小鼠三分之二的肝脏。肝代谢功能丧失诱导了剩余肝细胞大量增殖。因此，在几天内便恢复了正常的肝脏大小。为了研究血管内皮的协调作用，研究人员对手术一天后离体肝脏内皮细胞的基因表达变化进行了分析。在上调和下调的基因中，Angiopoietin-2 (Ang2)被确定为是肝脏再生的一个关键调控因子。

Ang2由内皮细胞生成，其控制了血管的成熟和静息状态。在肝部分切除术后，内皮细胞内的Ang2生成快速下调。由此Ang2调控的基因的表达也发生了改变。其中一个基因就是TGFß，其发挥肝细胞增殖抑制因子作用。因此，该研究揭示出在肝脏再生过程中通过阻断一条充当内源性刹车的抑制信号通路，肝脏内皮细胞控制了肝细胞增殖。

这还只是故事的一部分。其他的实验表明，内皮细胞生成Ang2不仅控制了肝细胞增殖，还支持了随后的相关结缔组织再生。研究的第一作者Junhao Hu博士说：“内皮细胞作为一种动态的变阻器控制了肝脏再生。通过动态调控Ang2生成，内皮细胞首先控制了肝细胞增殖，随后又控制了它们自身的再生。”在肝细胞再生期后内皮细胞再度上调Ang2表达，由此Ang2控制了内皮细胞表达VEGFR-2。这转而使得它们响应肝细胞生成的血管发生诱导VEGF生长因子形成了新的血管。

该研究提供了一个标准实例，演示了将基础研究发现转化为分析疾病的分子机制有可能如何生成令人及意外的研究发现。Augustin教授说：“我们才刚刚开始了解内皮细胞功能的整体复杂性。这一新提出的‘内分泌信号’观点：即内皮细胞不仅是被动的响应器还是积极的驱动者，将改变我们对于血管功能的概念理解，有可能为长期开发出干预血管和器官疾病的新型的治疗策略铺平了道路。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Endothelial Cell-Derived Angiopoietin-2 Controls Liver Regeneration as a Spatiotemporal Rheostat

Liver regeneration requires spatially and temporally precisely coordinated proliferation of the two major hepatic cell populations, hepatocytes and liver sinusoidal endothelial cells (LSECs), to reconstitute liver structure and function. The underlying mechanisms of this complex molecular cross-talk remain elusive. Here, we show that the expression of Angiopoietin-2 (Ang2) in LSECs is dynamically regulated after partial hepatectomy. During the early inductive phase of liver regeneration, Ang2 down-regulation leads to reduced LSEC transforming growth factor–β1 production, enabling hepatocyte proliferation by releasing an angiocrine proliferative brake. During the later angiogenic phase of liver regeneration, recovery of endothelial Ang2 expression enables regenerative angiogenesis by controlling LSEC vascular endothelial growth factor receptor 2 expression. The data establish LSECs as a dynamic rheostat of liver regeneration, spatiotemporally orchestrating hepatocyte and LSEC proliferation through angiocrine- and autocrine-acting Ang2, respectively.