Cell子刊：奇妙的细胞“炼金术”

　　

生物通报道  胰腺中产生胰岛素的β细胞遭到破坏是1型和2型糖尿病的核心。“我们一直在寻找一些方法为这些患者生成一些新的β细胞，从而能够在某一天替代每天的胰岛素注射，”宾夕法尼亚大学Perelman医学院胃肠病学系医学助理教授Ben Stanger博士说。

移植胰岛细胞恢复严重I型糖尿病患者正常的血糖水平是治疗这种疾病的方法之一，利用干细胞来生成β细胞是另一个热点科学研究领域。然而，两种策略都有其局限性：可供移植的胰岛细胞供不应求，干细胞方法在进入临床之前还有一段很长的路要走（延伸阅读：Cell突破性发现，为糖尿病治疗带来新曙光 ）。

“一种有力的观点认为，如果你能够将一些转录因子进行正确组合，你就可以让任何的细胞变成为所有其他的细胞。这就是细胞炼金术，”Stanger说。

在发表于本月《Cell Reports》杂志上的这项新研究中，Stanger和博士后研究人员Yi-Ju Chen描述了是如何把三种转录因子导入到免疫缺陷小鼠体内，将肠壁中一群特异的细胞转变为β样细胞的，这为利用分化的胰腺细胞作为新β细胞的来源带来了希望。

2008年，Stanger的博士后导师实验室将3种β细胞重编程因子：Pdx1 (P)、MafA (M)和Ngn3 (N)——统称为PMN，导入到胰腺腺泡细胞中。引人注目的是，这一操作使得细胞呈现出β细胞的某些结构和生理功能。

在这一研究报告之后，Stanger研究小组着手确定了是否能够将其他的细胞类型重编程为β细胞。“我们在1-2个月龄小鼠的各种组织中表达PMN，3天后小鼠死于低血糖症，”Stanger说。研究人员小组意识到发生了些什么使得除腺泡细胞之外的一些小鼠细胞生成了过多，实际上是致死量的胰岛素。

“在追踪细胞类型的过程中，我们看到胰腺附近肠隐窝细胞中3个因子短暂的表达，”Stanger说。

他们将这些β样的转化细胞命名为“新胰岛”（neoislet）细胞。这些细胞表达胰岛素，显示出与β细胞相似的表面结构特征。这些新胰岛细胞也对葡萄糖产生反应——当暴露于葡萄糖时它们会释放胰岛素。这些细胞还能够改善糖尿病小鼠的高血糖症。

该研究小组还想出了如何只开启肠隐窝细胞中的一些因子，从而修复最初杀死小鼠的致死性全身低血糖负效应的办法。

更重要的是，在人类肠“类器官”（能够在培养基中生长的微型肠元件）中表达PMN，也能将肠上皮细胞转化为β样细胞。

Stanger 说：“我们的结果证实，肠是功能性胰岛素生成细胞可获取的、丰富的来源。我们的最终目标是要获得接受内窥镜检查的糖尿病患者的上皮细胞，扩充这些细胞，将PMN添加到这些细胞中生成β样细胞，然后再将它们输入回患者体内作为一种替代疗法。在这一切实现之前还有一条很长的路要走，包括要提高细胞的功能特性，使得它们更像β细胞，并找到一些替代途径在无需接受基因治疗的情况下将肠细胞转变为β样细胞。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

De Novo Formation of Insulin-Producing Neo-β Cell Islets from Intestinal Crypts

The ability to interconvert terminally differentiated cells could serve as a powerful tool for cell-based treatment of degenerative diseases, including diabetes mellitus. To determine which, if any, adult tissues are competent to activate an islet β cell program, we performed an in vivo screen by expressing three β cell reprogramming factors in a wide spectrum of tissues. We report that transient intestinal expression of these factorsPdx1, MafA, and Ngn3 (PMN)promotes rapid conversion of intestinal crypt cells into endocrine cells, which coalesce into neoislets below the crypt base. Neoislet cells express insulin and show ultrastructural features of β cells. Importantly, intestinal neoislets are glucose-responsive and able to ameliorate hyperglycemia in diabetic mice. Moreover, PMN expression in human intestinal organoids stimulates the conversion of intestinal epithelial cells into β-like cells. Our results thus demonstrate that the intestine is an accessible and abundant source of functional insulin-producing cells.