mRNA干扰，基因表达的全新调控机制

　　

生物通报道：基因组通过mRNA从细胞核向细胞质发布蛋白合成的指令，这是生物学教科书上的内容。DNA之父Francis Crick，将这种DNA- mRNA-蛋白的单向信息流称为分子生物学的中心法则。现在科学家们发现，mRNA有时还肩负着另一个神秘的使命。（推荐阅读：非主流基因表达分析，只属于勇敢者的游戏）

华盛顿大学的助理教授Yehuda Ben-Shahar领导研究团队发现，一些mRNA兼具与蛋白编码无关的调控职能，这一机制被作者称为mRNA干扰。文章于三月十八日发表在eLife杂志上，第一作者是神经生物学研究生郑兴国（音译：Xingguo Zheng）。

Ben-Shahar本来是想理解，生物如何应对环境改变，维持自身的生理平衡。举例来说，在高温条件下，生物能够在一定范围内缓和神经系统受到的刺激。但此前人们并不清楚这其中的原因。Ben-Shahar注意到，果蝇中一些基因发生突变，会破坏这种缓冲作用，seizure基因就是其中之一。该基因出现缺陷会使果蝇对温度特别敏感，温度上升十度果蝇就会出现癫痫。

“我们在研究seizure（sei）基因时发现，其互补链上还存在另一个基因ppk29（pickpocket 29），”Ben-Shahar说。有趣的是，sei编码的通道允许钾离子流出神经元，而ppk29编码让钠离子流入神经元的通道。

研究人员发现，这两个基因的转录本是相互协调的。在高温环境下，果蝇产生较多sei转录本，较少ppk29转录本。当温度降下来后，情况就刚好相反。按照中心法则，神经元应当是通过基因表达的改变来缓冲高温的影响。但问题是，基因转录很缓慢，而果蝇的反应很快。

研究人员注意到，sei和ppk29的3’ UTR有一些重叠，该重叠区域未编码蛋白但却得以转录。当两个基因转录为mRNA后，这两端可以互补形成短双链mRNA。而这样的双链mRNA会激活一个特定通路，导致相同序列的mRNA分子被广泛降解。

双链RNA能与蛋白复合体Dicer结合，并被切为片段。蛋白复合体RISC与这些片段的一条链结合，寻找并摧毁具有相应序列的其他RNA。看来果蝇对温度的敏感性完全取决于离子通道，Ben-Shahar说。而mRNA介导的转录本调控，是神经元控制膜兴奋性的快速途径。

为了验证自己的结论，研究人员还构建了特殊的果蝇模型，这些模型拥有多种组合的基因-非编码粘性末端。

尽管研究中的mRNA干扰是在果蝇热应激时出现的，但研究人员认为这一机制应该更为普遍。研究显示，钾离子通道在种属间高度保守。在果蝇和人类的基因组中，三分之二的果蝇钾离子通道基因，和八分之三的人类钾离子通道基因拥有重叠的3’ UTR末端。解析mRNA的调控功能，有望为人们提供解决健康问题的新途径，回答中心法则无法解释的问题。

这样的调控机制为何存在？Ben-Shahar指出，与mRNA翻译成蛋白相比，DNA 转录成mRNA比较慢。可能神经元随时准备着各种mRNA，然后通过mRNA干扰对蛋白合成进行快速的调控。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Natural antisense transcripts regulate the neuronal stress response and excitability

Neurons regulate ionic fluxes across their plasma membrane to maintain their excitable properties under varying environmental conditions. However, the mechanisms that regulate ion channels abundance remain poorly understood. Here we show that pickpocket 29 (ppk29), a gene that encodes a Drosophila degenerin/epithelial sodium channel (DEG/ENaC), regulates neuronal excitability via a protein-independent mechanism. We demonstrate that the mRNA 3′UTR of ppk29 affects neuronal firing rates and associated heat-induced seizures by acting as a natural antisense transcript (NAT) that regulates the neuronal mRNA levels of seizure (sei), the Drosophila homolog of the human Ether-à-go-go Related Gene (hERG) potassium channel. We find that the regulatory impact of ppk29 mRNA on sei is independent of the sodium channel it encodes. Thus, our studies reveal a novel mRNA dependent mechanism for the regulation of neuronal excitability that is independent of protein-coding capacity.