Science：同步细胞命运的节拍

　　

生物通报道  约翰霍普金斯大学的生物学家们发现，当一些生物信号节律性波动击中细胞时，细胞的反应程度不受信号强度或是持续时间的影响，而是取决于信号周期次数。由于这种所谓的“振荡信号周期”常见于许多生物系统中，科学家们希望他们在单细胞生物中获得的这些研究结果，能够帮助解释组织和器官形成现象以及一些基本学习形式的分子运作机制。

在发表于3月21日《科学》（Science）杂志上的一篇研究报告中，科研人员称他们的阿米巴变形虫实验显示了重复的信号脉冲引起特异基因活性短暂爆发的机制。这些基因产物的累积量最终会影响细胞命运发生改变。（延伸阅读：Nature绘制大型基因表达图谱 ）

细胞生物学系主任及教授Peter Devreotes博士说：“我们发现的这一机制证实了，单细胞可以记录它接收到一种信号的次数。在大多数的信号传导系统中，细胞反应取决于信号的强度或持续时间。这一系统允许细胞进行计数。”

Devreotes研究小组说，他们在阿米巴虫中阐明了这一信号传导系统。阿米巴虫是一种单细胞生物，当资源匮乏时其可以聚集形成一种多细胞结构帮助生存。这一过程的核心是一种叫做cAMP的通讯分子。饥饿细胞周期性（每隔6分钟）释放cAMP，附近的其他细胞能够感应到这一化学物质。这一信号触发一系列步骤使得细胞结合到一起，形成特殊的细胞类型。

Devreotes说：“从上世纪70年代起我们就已经知道，cAMP信号每隔6分钟（不多也不少）达到它的最佳效应，但我们并不清楚其原因。”

为了阐明这一点，该研究小组侧重研究了调控蛋白GtaC的行为。GtaC与已知在许多组织中控制干细胞命运的人类GATA基因相似。缺乏GtaC的阿米巴虫不能激活使得最初相似的细胞聚集到一起，形成多细胞结构特殊细胞类型的基因。

当研究人员将GtaC连接到发绿光的蛋白上时，他们看到它以与cAMP 6分钟脉冲相似的步调进入阿米巴虫的细胞核，离开细胞核，再进入到细胞核中。如果研究人员向细胞连续供应cAMP，GtaC会在短暂的延迟后离开细胞核，只要cAMP存在GtaC就会呆在细胞核外。当他们除去cAMP时，GtaC将再度进入到细胞核中。

研究人员随后操控GtaC滞留在细胞核中，发现细胞开始聚集在一起，过早发生特化。然而，研究小组发现在缺失cAMP的细胞中，即便有GtaC在细胞核中这些过程也不会开启。

为了更好地了解GtaC的作用，研究人员利用了一种发光蛋白来显示GtaC开启特定基因的时间。他们发现了另一种节律性的、6分钟活性模式：闪光点表明基因活性几乎每6分钟达到强度高峰，比GtaC在细胞核中的累积高峰要延后大约3分钟。根据Devreotes所说，三分钟的延迟有可能是需要时间看到和开启基因。

“有可能当GtaC在细胞核中时，它一开始处于失活状态，只有当细胞接受到外部的cAMP信号之后才开始开启基因。然而由于cAMP信号不仅可激活GtaC，也能将其驱逐出细胞核，只在一个非常短的时间窗中起作用，”论文的作者、Devreotes实验室助理研究员Huaqing Cai说。

Devreotes说，这一系统导致了每个细胞中基因活性的总量完全取决于它所通过的周期次数，而非接收cAMP的总量或是它暴露于cAMP的时间长度。“节律性接收cAMP实际上使得发育基因的活性达到最大化。它让群体中所有细胞的发育同步，就像指挥为乐队的成员打节拍。”

Devreotes说：“这一系统类似于计算机中实现计数的简单电路。但我们认为它或许足够高级能够用来解释更复杂的行为，像简单的学习就依赖于重复的刺激。”

此外，研究人员认为，这一信号系统或许还可以解释胚胎发育过程中发生的一些细胞命运改变。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nucleocytoplasmic Shuttling of a GATA Transcription Factor Functions as a Development Timer

Biological oscillations are observed at many levels of cellular organization. In the social amoeba Dictyostelium discoideum, starvation-triggered multicellular development is organized by periodic cyclic adenosine 3′,5′-monophosphate (cAMP) waves, which provide both chemoattractant gradients and developmental signals. We report that GtaC, a GATA transcription factor, exhibits rapid nucleocytoplasmic shuttling in response to cAMP waves. This behavior requires coordinated action of a nuclear localization signal and reversible G protein (heterotrimeric guanine nucleotide–binding protein)–coupled receptor–mediated phosphorylation. Although both are required for developmental gene expression, receptor occupancy promotes nuclear exit of GtaC, which leads to a transient burst of transcription at each cAMP cycle. We demonstrate that this biological circuit filters out high-frequency signals and counts those admitted, thereby enabling cells to modulate gene expression according to the dynamic pattern of the external stimuli.