《自然遗传学》发现成釉细胞瘤潜在突变

　　

生物通报道  来自斯坦福大学医学院的研究人员确定了一种罕见的颌骨肿瘤：成釉细胞瘤（ameloblastoma）的潜在突变。

在发表于5月25日《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上的研究论文中，研究人员确定了两种基因发生突变与80%的成釉细胞瘤病例有关。当前美国食品和药物管理局已经批准了一些药物用于治疗由这些突变引起的其他癌症。现在，论文的作者正在寻求资金利用其中的一种药物展开成釉细胞瘤初步治疗研究。

每年在美国医生大约会确诊300-600例成釉细胞瘤病例。药物或放射疗法均不能成功地根除癌症，使得手术成为唯一的治疗选择。尽管被视作是良性的肿瘤，外科医生必须要切除掉生长物周围大量的边缘组织以确保疾病不再复发。由于手术要除去部分下颌以及动脉和面神经，患者需要接受广泛的整形外科手术及修复才能重获微笑和咀嚼能力。

斯坦福大学医院病理学住院医生Andrew McClary博士说：“他们需要接受相当可怕的毁容手术。患者往往会失去大部分的下颌。”

寻找潜在的突变

McClary第一次对这种罕见的疾病感兴趣是在他检测一名患者的肿瘤切片之时。他常常利用一种记忆方法通过将疾病的名字与致病基因突变联系起来记住它。但他发现成釉细胞瘤没有已知的基因异常。

为了寻找导致这些肿瘤的潜在突变，McClary与加拿大英属哥伦比亚大学、Cleveland诊所和俄勒冈健康科学大学的同事们合作收集了一些肿瘤样本。由于疾病非常的罕见，他们只有显微镜研究而非遗传研究保存的少量年代较久的组织。

幸运的是，研究人员仍然对mRNA进行了测序。随后研究人员着手从事了McClary称之为“钓鱼盘查”的工作，找到了携带有致瘤突变的mRNAs。

通过测序两个成釉细胞瘤样本中所有的mRNAs，他们鉴别出了两种携带这些突变的基因SMO和BRAF，它们与生长和发育相关。随后他们在另外的组织样本中对这些基因进行了测序证实它们存在于其他的成釉细胞瘤中。SMO突变最常见于上颌，而BRAF突变主要发现在下颌。

研究的资深作者、斯坦福大学病理学副教授Robert West说：“这些基因对于传送生长和发育信号，尤其是对发育器官至关重要。人们日益明显地认识到它们往往在一些癌症中发生突变。”

可能的治疗方法

最有前景的是，研究人员发现一些药物已获得FDA批准用于相同发育信号通路存在突变的癌症。一种叫做vemurafenib的药物对包含BRAF突变的成釉细胞瘤细胞培养物具有毒性作用。研究人员还发现，一种叫做三氧化二砷（arsenic trioxide，获得批准的抗白血病药物）的化合物能够有效地阻断突变SMO蛋白。

在未来的研究工作中，研究人员计划进行更多的钓鱼盘查，在其他类型的颌骨肿瘤、囊肿和病变中寻找这些突变。

这项工作也可能对未来的牙齿发育研究具有重要的意义。研究人员说，如果当这些特异的基因累积突变时会引起不受抑制的生长，那么它们有可能在胚胎的牙齿形成中也发挥了重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of recurrent SMO and BRAF mutations in ameloblastomas

Here we report the discovery of oncogenic mutations in the Hedgehog and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways in over 80% of ameloblastomas, locally destructive odontogenic tumors of the jaw, by genomic analysis of archival material. Mutations in SMO (encoding Smoothened, SMO) are common in ameloblastomas of the maxilla, whereas BRAF mutations are predominant in tumors of the mandible. We show that a frequently occurring SMO alteration encoding p.Leu412Phe is an activating mutation and that its effect on Hedgehog-pathway activity can be inhibited by arsenic trioxide (ATO), an anti-leukemia drug approved by the US Food and Drug Administration (FDA) that is currently in clinical trials for its Hedgehog-inhibitory activity. In a similar manner, ameloblastoma cells harboring an activating BRAF mutation encoding p.Val600Glu are sensitive to the BRAF inhibitor vemurafenib. Our findings establish a new paradigm for the diagnostic classification and treatment of ameloblastomas.