Cell子刊：解答乳腺癌三十年谜题

　　

生物通报道：Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们发现，缺乏一个拷贝的CTCF基因，会使小鼠出现异常的DNA甲基化，而且这些小鼠很容易患上癌症。这项研究于五月一日发表在Cell旗下的Cell Reports杂志上。

CTCF是一个对基因组结构有重要影响的DNA结合蛋白，人们对其展开了大量的研究，不过此前这种蛋白并未与癌症联系起来。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。三十多年以前人们就发现，乳腺癌中频繁出现16号染色体的一个拷贝缺失，但当时人们并不清楚是什么引起了这种现象。此前，Dr. Gala Filippova曾克隆了人类CTCF基因，并将其定位在16号染色体上，研究显示该基因就处于乳腺癌中频繁缺失的区域。不过，当时人们并不认为16号染色体上的CTCF与乳腺癌有关，因为该基因不符合肿瘤抑制基因的“two hit”模型。

人们普遍认为，肿瘤抑制基因要同时缺失两个拷贝才会引发癌症，这就是“two hit”模型。然而Dr. Chris Kemp发表文章对这种模型提出了质疑，他认为肿瘤抑制基因只需要缺失一个拷贝就够了。

“于是我们想要知道，CTCF基因缺失一个拷贝是否足以引起表观遗传学改变，使肿瘤更容易发生和发展，” Dr. Filippova说。结果他们发现，事实的确如此。

表观遗传学改变（特别是DNA甲基化的改变）在癌症中非常普遍，但人们并不清楚是什么引发了这些改变。研究人员发现，缺失一个拷贝的CTCF会引起大规模的甲基化改变，大大促进肿瘤在多种组织中形成。值得注意的是，这种甲基化改变出现在癌症发生之前。

此外，近期一项人类癌症基因组的大规模分析显示，在乳腺癌、子宫内膜癌和其他人类癌症中，CTCF的缺失或突变是一个很常见的事件。（延伸阅读：Nature子刊：同济研究员解析乳腺癌）

这些证据说明，CTCF是人类癌症的一个主要肿瘤抑制基因。研究人员指出， DNA甲基化改变出现在癌症发生之前，这种表观遗传学上的不稳定会加速癌症的发生和发展。此外，这项研究也向人们展示了小鼠模型验证候选基因功能的能力。

“这项研究解答了乳腺癌领域的一个三十年谜题，”Dr. Kemp说。“我们再一次证实，对于抑癌基因来说‘one hit’就足够了。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

CTCF Haploinsufficiency Destabilizes DNA Methylation and Predisposes to Cancer

Epigenetic alterations, particularly in DNA methylation, are ubiquitous in cancer, yet the molecular origins and the consequences of these alterations are poorly understood. CTCF, a DNA-binding protein that regulates higher-order chromatin organization, is frequently altered by hemizygous deletion or mutation in human cancer. To date, a causal role for CTCF in cancer has not been established. Here, we show that Ctcf hemizygous knockout mice are markedly susceptible to spontaneous, radiation-, and chemically induced cancer in a broad range of tissues. Ctcf+/− tumors are characterized by increased aggressiveness, including invasion, metastatic dissemination, and mixed epithelial/mesenchymal differentiation. Molecular analysis of Ctcf+/− tumors indicates that Ctcf is haploinsufficient for tumor suppression. Tissues with hemizygous loss of CTCF exhibit increased variability in CpG methylation genome wide. These findings establish CTCF as a prominent tumor-suppressor gene and point to CTCF-mediated epigenetic stability as a major barrier to neoplastic progression.