Nature子刊：可体外复制造血微环境的骨髓芯片

目前，哈佛大学Wyss生物工程研究所研究人员制备出一种最新器官芯片，可复制骨髓的结构、功能和细胞构成。相关研究结果发表在2014年5月4日的《Nature Methods》。该装置被称为“骨髓芯片” （bone marrow-on-a-chip），给科学家们提供了一种急需的新工具，来检测新药和毒性药物对骨髓的影响。

　　

生物通报道：目前，哈佛大学Wyss生物工程研究所研究人员制备出一种最新器官芯片，可复制骨髓的结构、功能和细胞构成，骨髓是一种复杂的组织，至今仅在活体动物中有过完整的研究。相关研究结果发表在2014年5月4日的《Nature Methods》。该装置被称为“骨髓芯片” （bone marrow-on-a-chip），给科学家们提供了一种急需的新工具，来检测新药和毒性药物对骨髓的影响。

具体地说，该装置可以用来开发安全有效的策略，预防或治疗辐射对骨髓的致死效应，而不倚靠动物测试，动物测试是研究人员一直面临的一个挑战。这项研究受到美国食品和药品管理局（FDA）的资助。在最初的检测中，这种人工制造骨髓，就像人的骨髓一样，如果不存在能防止辐射中毒的药物，它会通过萎缩来响应辐射。

将来，这种骨髓芯片也可癌症患者接受有骨髓伤害的治疗（如放射治疗或高剂量的化疗）时，用于临时保护他们自身的骨髓。

Wyss研究所主任、哈佛医学院和波士顿儿童医院血管生物学教授、哈佛大学工程与应用科学学院的生物工程教授、本文资深作者Don Ingber指出：“骨髓是一种极为复杂的器官，负责生产我们体内所有类型的血细胞，而我们的骨髓芯片能够全面概括这种复杂性，在体外保持一种功能的形式。”

Ingber带领这项研究，致力于开发人体器官芯片——模拟活器官生理学的小微流体装置。到目前为止，Wyss研究所团队已经制备了肺、心脏、肾脏和肠道的芯片，可复制器官功能的关键方面。该技术已经得到国际公认，因为它可能取代新药和环境毒素的动物测试，作为科学家模仿人类疾病的一种新方法。

为了制备器官芯片，以往Wyss研究小组是将一个器官的多种类型细胞，在一种可塑的微流装置上结合，同时不断提供营养，清除废弃物并实施组织在体内会面临的机械力。但是，骨髓是如此的复杂，因此研究人员需要一种新方法来模拟器官的功能。

这种复杂性的产生是因为骨髓与骨骼之间具有一种整体关系。骨髓位于松质骨内部——看起来很结实的一种骨骼类型，具有一种多孔的蜂巢状内室。在蜂巢中，条件是变化的。一些区域较暖，一些区域较冷，有些区域富含氧气，其他区域缺乏氧气，大约十几种细胞类型都有其自己偏爱的区域。为了增加复杂性，骨髓细胞会通过分泌和探测各种生物分子彼此之间进行交流，这些分子采取行动告诉它们是否存活、死亡、特化或繁殖。

研究人员并不是设法生产这样一种复杂的细胞-细胞结构，而是利用小鼠来完成这一切。波士顿大学博士候选人、Wyss研究所的研究人员、本文共同第一作者Catherine S. Spina称：“我们设想，何不让大自然母亲来帮助我们制备她已经知道该如何制造的东西呢。”

具体而言，Spina和Wyss研究所的博士后Yu-suke Torisawa将干骨粉末装入一个开放的环形模具，这个模具大约有硬币电池那么大，然后将其植入动物背部的皮肤下面。

八周后，他们手术切除已经在模具中形成的盘状骨，并用一个特殊的CAT扫描仪进行检测。扫描显示出一个蜂窝状结构，看起来跟骨小梁相同。

这种骨髓看起来像真的一样。当他们对组织进行染色，在显微镜下观察时，发现骨髓里面挤满了血细胞，就像取自活体小鼠的骨髓一样。当研究人员通过骨髓细胞的类型和数量，对它们进行分类时，人工骨髓中不同类型血细胞和免疫细胞的混合物，与小鼠股骨中的一样。

为了在活体动物外维持这种人工骨髓，研究人员从小鼠中手术切除了人工制造骨，然后将其放在一个模拟身体组织循环的微流体装置中。

骨髓在该装置中能够保持健康状态长达1周的时间。这段时间足够让我们检测一种新药的毒性和有效性。

该装置还通过了其药物检测能力的初步测试。像活小鼠骨髓一样，这种人工骨髓也对辐射很敏感，但是FDA批准的保护已辐射患者的药物，也能保护芯片上的骨髓。

在将来，研究人员有可能在免疫缺陷小鼠中培养人类骨髓。本文共同作者James Collins博士称：“可以将其开发成一种易于使用、患者个性化的筛查系统。”

骨髓芯片也可以产生血细胞，这些血细胞可以在一种人工循环系统中循环，供应其他器官芯片网。国防高级研究计划局（DARPA）正资助Wyss研究所开发10种器官芯片的互联网络，以在体外研究复杂的人体生理。（生物通：王英）

延伸阅读：Science：国际团队利用钓鱼线研制出强大人工肌肉。

生物通推荐原文摘要：
Bone marrow–on–a–chip replicates hematopoietic niche physiology in vitro
Abstract: Current in vitro hematopoiesis models fail to demonstrate the cellular diversity and complex functions of living bone marrow; hence, most translational studies relevant to the hematologic system are conducted in live animals. Here we describe a method for fabricating 'bone marrow–on–a–chip' that permits culture of living marrow with a functional hematopoietic niche in vitro by first engineering new bone in vivo, removing it whole and perfusing it with culture medium in a microfluidic device. The engineered bone marrow (eBM) retains hematopoietic stem and progenitor cells in normal in vivo–like proportions for at least 1 week in culture. eBM models organ-level marrow toxicity responses and protective effects of radiation countermeasure drugs, whereas conventional bone marrow culture methods do not. This biomimetic microdevice offers a new approach for analysis of drug responses and toxicities in bone marrow as well as for study of hematopoiesis and hematologic diseases in vitro.