中美科学家发现肺纤维化的“主控”蛋白

最近，来自美国耶鲁大学医学院、中南大学附属湘雅二医院（彭红博士）、密歇根大学医学院和布朗大学的研究人员，在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）期刊发表的一项研究，对特发性肺纤维化如何进展提供了前所未有的深刻说明，并介绍了另一种潜在的治疗方法。

　　

生物通报道：特发性先天肺纤维化（IPF），是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关。

最近，来自美国耶鲁大学医学院、中南大学附属湘雅二医院（彭红博士）、密歇根大学医学院和布朗大学的研究人员，在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）期刊发表的一项研究，对这种疾病如何进展提供了前所未有的深刻说明，并介绍了另一种潜在的治疗方法。

这项新研究描述了一个重要角色：一个在进化上非常古老的蛋白质，称为“几丁质酶3-like-1”（CHI3L1）。作者表明它是神秘肺损伤（引发这种疾病）的悲剧性错误修复反应的“主调控器”。在描述CHI3L1如何在IPF中起作用的时候，研究也指出了一种治疗策略。

报告指出，产生CHI3L1是为了帮助响应损伤。它做出响应来保护受损细胞避免死亡，同时促进组织修复来修补已经发生的损伤。但是研究也指出了这种双重作用如何会导致最终问题的出现。如果IPF是由一个单一损伤（就像一张切纸）造成，CHI3L1就会减少损伤，并引起局部瘢痕形成，同时恢复组织的完整性。在这种情况下，疤痕的数量不会过多，组织功能不会明显改变。但是在IPF的肺部，细胞经历了持续的损伤，所以CHI3L1会长期地升高，瘢痕组织累积。因为CHI3L1可救援一个接一个的细胞，瘢痕集结，最终损害肺的呼吸功能。70%的IPF患者会在五年内死亡。

本文的共同资深作者、布朗大学医学和生物科学学院院长Jack A. Elias博士指出：“CHI3L1正在做我们所期望的事情——它的目的是关闭细胞死亡并减少损伤。但是同时，它也减少驱动纤维化的细胞死亡。”

该研究小组采用各种手段来揭示CHI3L1在IPF中所起的关键作用。他们比较了来自正常患者、IPF门诊患者和急性恶化（AE）IPF患者的组织和血清。在AE中，广泛的肺损伤叠加在肺纤维化上，这经常发生在患者死亡之前。在肺活检和血清中，他们发现，CHI3L1水平在IPF门诊患者中的两个组织室中有所升高，CHI3L1水平与这些疾病的进展相关。在AE患者中，并没有发现CHI3L1的水平升高，表明就在患者死亡之前，CHI3L1水平有所减少。Elias称：“这表明，在这种疾病中，CHI3L1是控制肺部损伤的关键。”

CHI3L1的水平升高与持续纤维化及瘢痕化有关，缺乏这个蛋白则与广泛的细胞死亡有关，之后，研究小组在小鼠中开展了几个实验，以查明CHI3L1水平与临床预后是如何相关的。（在小鼠中，CHI3L1也被称为BRP-39）。

科学家利用一种称为博来霉素（bleomycin）的药物，能够在小鼠中诱导一种类似IPF的反应。在服用博来霉素的小鼠中，研究人员发现，CHI3L1水平先是降低，然后增加。当蛋白质水平降低时，就会发生细胞损伤，当蛋白质增加时，则会出现过多的疤痕。

在以前的研究中，研究小组设计了几种基因改造小鼠。一些转基因小鼠，能根据化学命令生产CHI3l1。其他小鼠被设计成根本不生产BRP-39（CHI3l1的小鼠版本）。

利用这些小鼠，研究人员发现，如果他们早在小鼠服用博来霉素后不久就触发CHI3l1生产，小鼠的表现良好，比对照小鼠经受更少的损伤和瘢痕形成。如果他们在小鼠服用博来霉素几天后再触发CHI3l1生产，小鼠就表现很差，瘢痕和死亡率所有上升。

那些不能生产CHI3L1/BRP-39的小鼠，有急性肺细胞损伤，有点像相对缺乏CHI3L1的AE患者。然而，如果没有CHI3L1，它们就不会产生太多的疤痕。

研究人员通过另外几个实验——旨在了解CHI3L1如何与参与小鼠和人肺部组织修复反应的其他细胞相互作用，对这些结果进行了补充。这些实验表明，CHI3L1可调控一个通路，该通路可招募巨噬细胞和成纤维细胞之类的细胞，产生瘢痕或纤维化。

总之，这些结果表明，CHI3L1在IPF过程中起着基础性的作用。它的一个持续性积累，会导致瘢痕过度形成。过少，细胞就会更加频繁地死亡。Elias称：“据我所知，这是第一项比较全面的研究，能够解释IPF许多方面的表现。它将损伤与疾病重要的修复反应联系起来。也为病情缓慢的患者和急性发作的患者，提供了一个解释。”

Elias称，他希望这些见解将为IPF带来新的治疗方法。这种想法就是，保持CHI3L1的细胞保护作用，而缓和其对组织疤痕形成和修复的刺激能力。

一些数据表明，每个CHI3L1功能的机制——细胞保护和组织修复——涉及到不同的通路或受体。因此，在人类中，不同的药物可以假定提高损伤预防通路，并缓和修复通路。实际上，也存在阻断这一关键修复通路受体的药物，目前正在其他疾病中进行检测。

Elias称：“这项研究为旨在减少损伤和改善纤维增生修复的潜在疗法，奠定了基础。”

（生物通：王英）

延伸阅读：Nature Medicine：最新纤维化基因治疗方法。

生物通推荐原文摘要：
Chitinase 3–Like 1 Suppresses Injury and Promotes Fibroproliferative Responses in Mammalian Lung Fibrosis
Abstract: Epithelial injury, alternative macrophage accumulation, and fibroproliferation coexist in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Chitinase 3–like 1 (CHI3L1) is a prototypic chitinase-like protein that has been retained over species and evolutionary time. However, the regulation of CHI3L1 in IPF and its ability to regulate injury and/or fibroproliferative repair have not been fully defined. We demonstrated that CHI3L1 levels were elevated in patients with IPF. High levels of CHI3L1 are associated with progression—as defined by lung transplantation or death—and with scavenger receptor–expressing circulating monocytes in an ambulatory IPF population. In preterminal acute exacerbations of IPF, CHI3L1 levels were reduced and associated with increased levels of apoptosis. We also demonstrated that in bleomycin-treated mice, CHI3L1 expression was acutely and transiently decreased during the injury phase and returned toward and eventually exceeded baseline levels during the fibrotic phase. In this model, CHI3L1 played a protective role in injury by ameliorating inflammation and cell death, and a profibrotic role in the repair phase by augmenting alternative macrophage activation, fibroblast proliferation, and matrix deposition. Using three-dimensional culture system of a human fibroblast cell line, we found that CHI3L1 is sufficient to induce low grade myofibroblast transformation. In combination, these studies demonstrate that CHI3L1 is stimulated in IPF, where it represents an attempt to diminish injury and induce repair. They also demonstrate that high levels of CHI3L1 are associated with disease progression in ambulatory patients and that a failure of the CHI3L1 antiapoptotic response might contribute to preterminal disease exacerbations.