Cell揭示蛋白质修饰新机制

　　

生物通报道  细胞借助于一种机器装置来改变成千上万的蛋白质，使之能够适应及应对不断变化的环境。来自St. Jude儿童研究医院的科学家们现在发现了，重要的“开启（on）”开关被连接到这一机器装置上的机制。这项研究发表在6月19日的《细胞》（Cell）杂志上。

这一开关是一种称作为NEDD8的小蛋白。NEDD8出现问题与几种癌症、发育疾病和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染之间存在关联（延伸阅读：贺福初院士Nature子刊揭示癌症新机制）。当前已有一些靶向NEDD8的药物进入到抗癌临床试验。HIV能逃避抗病毒免疫反应，部分程度上就是依赖于病毒胁持这一NEDD8机器的能力。

NEDD8也是细胞利用来适应不断变化的环境的机器装置的一个关键组件。就像个体通过穿戴手套、靴子、帽子和其他的装饰品来适应环境的变化一样，细胞则是通过“装饰”蛋白质来改变它们的功能。

有成千上万的蛋白质负责执行细胞的功能。NEDD8是一种专门的配件，其充当了其中10-20%蛋白质的装饰“开启”开关。这些配件给某些蛋白带上消除的标记，让一些蛋白改变功能，使得另一些细胞易位到细胞的不同区域。然而直到现在，仍不清楚NEDD8是如何就位的。

研究人员证实，NEDD8首先装饰的是蛋白质装饰机器的一个组成元件：cullin-RING。添加NEDD8改变了cullin-RING装饰其他蛋白质的能力。而这些蛋白质与一些重要的生物学功能，例如细胞分裂、免疫反应和胚胎发育有关。

文章的通讯作者、St. Jude儿童研究医院结构生物学系成员、霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员Brenda Schulman博士说：“这一研究发现是在了解细胞利用这一机器装置来调控它们依赖的惊人数量的蛋白质，以及当这一系统发生故障时疾病的产生等方面取得的一次重大进展。”

Schulman和同事们对控制蛋白质装饰程序的这一机器装置展开了研究，了解其配件是NEDD8或是称作为泛素（ubiquitin）的一种不同的小蛋白。泛素是通过泛素化过程来装饰蛋白质。NEDD8装饰的Cullin-RING是泛素化作用的一个主要的指挥中心。

这一研究是建立在第一作者Daniel Scott于2006年加入Schulman实验室后不久，获得的研究观察结果基础之上。Scott证实，当泛素被诱导去结合及装饰cullin-RING之时，NEDD8是首选伙伴蛋白。

Scott利用X-射线晶体学捕获了晶体结构给出了解释。在这一过程中，研究人员第一次确定了泛素化机器的不同元件协同作用将NEDD8与cullin-RING连接到一起。这种连接促进了NEDD8而非泛素转移到cullin-RING的适当位点上。NEDD8转移使得其他的蛋白能够为泛素所装饰

新研究描述的这一机制为理解细胞中的蛋白质调控建立了一个范例。Schulman说：“这一研究为广泛了解细胞蛋白质调控的这一关键方面创造了条件。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of a RING E3 Trapped in Action Reveals Ligation Mechanism for the Ubiquitin-like Protein NEDD8

Most E3 ligases use a RING domain to activate a thioester-linked E2∼ubiquitin-like protein (UBL) intermediate and promote UBL transfer to a remotely bound target protein. Nonetheless, RING E3 mechanisms matching a specific UBL and acceptor lysine remain elusive, including for RBX1, which mediates NEDD8 ligation to cullins and >10% of all ubiquitination. We report the structure of a trapped RING E3-E2∼UBL-target intermediate representing RBX1-UBC12∼NEDD8-CUL1-DCN1, which reveals the mechanism of NEDD8 ligation and how a particular UBL and acceptor lysine are matched by a multifunctional RING E3. Numerous mechanisms specify cullin neddylation while preventing noncognate ubiquitin ligation. Notably, E2-E3-target and RING-E2∼UBL modules are not optimized to function independently, but instead require integration by the UBL and target for maximal reactivity. The UBL and target regulate the catalytic machinery by positioning the RING-E2∼UBL catalytic center, licensing the acceptor lysine, and influencing E2 reactivity, thereby driving their specific coupling by a multifunctional RING E3.