《PNAS》：揭开病毒性出血热的谜团

出血热是由拉沙热、登革和其他病毒引起，每年影响约100万人，而且往往是致命的，但是科学家们一直不明白，为什么只有一些感染病毒的人染上疾病，而其他人却没有。但是现在，美国斯克利普斯研究所（TSRI）的病毒学家和免疫学家发现了“出血热”综合征秘密的一个重要线索。相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志

　　

生物通报道：出血热（Hemorrhagic fevers）是由拉沙热、登革和其他病毒引起，每年影响约100万人，而且往往是致命的，但是科学家们一直不明白，为什么只有一些感染病毒的人染上疾病，而其他人却没有。

但是现在，美国斯克利普斯研究所（TSRI）的病毒学家和免疫学家发现了“出血热”综合征秘密的一个重要线索。相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志，表明I型干扰素（IFN-I）免疫蛋白，是人出血热小鼠模型病毒性综合征的一个关键因素。

TSRI免疫学副教授Roberto Baccala与Michael Oldstone教授共同指导了这项研究，Roberto指出：“在特定的遗传品系小鼠中阻断IFN-I信号，可完全预防疾病迹象，如导致死亡的血管渗漏。”

研究人员一直认为，IFN-I蛋白对有效的抗病毒应答是必不可少的，仍然用其来治疗一些慢性病毒感染，这项新的研究表明，有时候这些蛋白质的作用弊大于利，阻断它们或它们激活的特定生物途径，可能是治疗出血热的一个很好策略。

显著影响
这一发现，来自于研究小组最近利用新西兰黑色（NZB）小鼠的一项研究，NZB小鼠是一个实验近交系，到中年期，它过度活跃的免疫系统会导致类似狼疮的一种自身免疫性疾病。研究小组想了解，早期病毒感染将如何影响小鼠，他们将一种深入研究的小鼠病毒（称为淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒，LCMV），注入一组小鼠的体内。

亲本的LCMV Armstrong（53b病毒株）并没有引起症状，被NZB小鼠快速清除。但是一个变种（LCMV-C1-13，可有效感染细胞并引起引起持续性感染，在大多数其他小鼠中仍然只引起较轻疾病）则具有明显不同的影响，表现出严重的疾病迹象。感染后七到八天，注射LCMV-C1-13的NZB小鼠全部死亡。

进一步的调查显示，泄漏的血管、流体和浸润到肺部的免疫病毒特异性T细胞，可降低血小板计数和人类出血热中发现的病症。

因为科学家们都知道，LCMV属于一个病毒家族，该家族包括拉沙病毒——导致世界上最常见的出血热，在一部分患者中具有高的致死率。Baccala说：“拉沙病毒和LCMV，通过相同的细胞表面受体，感染相同的细胞类型。”拉沙病毒每年感染几十万人，每年可导致超过2万人死亡。

大多数感染拉沙病毒的人，只表现轻微的病情，但是约有20%的患者会发展为出血性综合征。登革病毒的表现相同，只在一部分患者中造成出血性综合征。在感染LCMV-C1-13的NZB小鼠中观察到的病理学表明，这些小鼠可以作为这些人出血性综合征的有用模型，为这种疾病如何发展及其治疗停止点，提供了线索。

一个新的靶点
Baccala及其同事很快发现证据表明，NZB小鼠抗病毒CD8细胞毒性T细胞应答的过度活跃，是致命出血性疾病的原因。研究人员观察到，高于正常数量的强大CD8+T细胞，会影响NZB小鼠组织和CD8+细胞表面更多数量的免疫刺激分子。这种CD8+T细胞过度反应，会损坏肺血管的内皮细胞，使它们开始泄漏，从而造成致命的肺部积液。

在历史上，IFN-I蛋白被认为是保护性抗病毒应答的主要驱动因素。当Baccala及其同事阻断IFN-I信号时，感染一天后，CD8+T细胞反应几乎就已经不存在，NZB小鼠体内的LCMV-C1-13水平急剧上升。在这些条件下，小鼠没有表现出疾病迹象，似乎能够无限地容忍高载量的病毒，这意味着，当病毒没有引起免疫应答时，它本身几乎是无害的。

Baccala表示：“现在，我们正在致力于研究，是否我们能够靶定IFN-I本身来治疗这类疾病，或者是否我们需要靶定IFN-I下游引起病理学的更多特异性信号。”

（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS：登革病毒疫苗的新靶点

生物通推荐原文摘要：
Type I interferon is a therapeutic target for virus-induced lethal vascular damage
Abstract：The outcome of a viral infection reflects the balance between virus virulence and host susceptibility. The clone 13 (Cl13) variant of lymphocytic choriomeningitis virus—a prototype of Old World arenaviruses closely related to Lassa fever virus—elicits in C57BL/6 and BALB/c mice abundant negative immunoregulatory molecules, associated with T-cell exhaustion, negligible T-cell–mediated injury, and high virus titers that persist. Conversely, here we report that in NZB mice, despite the efficient induction of immunoregulatory molecules and high viremia, Cl13 generated a robust cytotoxic T-cell response, resulting in thrombocytopenia, pulmonary endothelial cell loss, vascular leakage, and death within 6–8 d. These pathogenic events required type I IFN (IFN-I) signaling on nonhematopoietic cells and were completely abrogated by IFN-I receptor blockade. Thus, IFN-I may play a prominent role in hemorrhagic fevers and other acute virus infections associated with severe vascular pathology, and targeting IFN-I or downstream effector molecules may be an effective therapeutic approach.