清华大学周兵《eLife》揭示铁离子转运功能

　　

生物通报道：2014年7月8日，国际生命科学领域的顶尖杂志《eLife》在线发表了清华大学生命科学学院周兵教授课题组的一篇最新科研论文“The metal transporter ZIP13 supplies iron into the secretory pathway in Drosophila melanogaster”，报道了定位于ER/Golgi上的金属离子转运蛋白dZIP13的重要功能是将细胞质中的铁离子，转运到分泌系统以供利用。

本文通讯作者周兵博士1987年毕业于复旦大学遗传学专业，1995年获加州大学伯克利分校分子细胞学博士学位，1995年至2001年在加州大学旧金山医学院和休斯医学研究所从事博士后研究，2002年至今为清华大学教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，曾在Nature、Nature Genetics、New England Journal of Medicine 、PLoS Genetics、Human Molecular Genetics 、FASEB J等国际知名期刊发表论文多篇。

本文第一作者为清华大学生命科学学院博士生肖桂然和万智慧。此外，清华大学已毕业的博士研究生范强旺和唐小钠也对本研究做出了重要贡献。该研究得到国家重点基础研究发展计划（973）和国家自然科学基金的支持。

铁是多种蛋白质功能的关键，包括血红蛋白和肌红蛋白、各种铁硫蛋白和电子传递链。此外，铁是分泌途径中的一个必要组成部分。例如，赖氨酰羟化酶（LH，也称为PLOD）和胶原脯氨酰4-羟化酶（P4Hs）是两种翻译后修饰酶，定位于内质网管腔，使用Fe2+作为辅助因子。这两种酶对于胶原蛋白的合成至关重要，胶原蛋白是基底膜的一个重要组成部分，是由一个复杂的过程形成，涉及多个共翻译或后翻译修饰。而存在于哺乳动物中的胶原蛋白类型和基因是非常复杂的，只有一种类型的胶原蛋白IV——由Viking (Vkg)和Cg25C两个基因编码，存在于果蝇中，它构成了飞行果蝇基底膜的主要结构成分。

除了赖氨酰羟化酶和脯氨酰羟化酶之外，铁蛋白是存在于果蝇分泌途径中的另外一个铁依赖蛋白。与哺乳动物铁蛋白形成对照，果蝇铁蛋白主要存在于细胞质中，它结合早期分泌性细胞器中的铁，然后被分泌到循环系统中。这个过程对于系统性铁供应以及组织铁解毒作用至关重要。因此，与哺乳动物相比，预计果蝇将通过这一途径携带更大数量的铁，这一过程出现异常，将导致严重的铁缺乏症。

尽管科学家们对于铁稳态有极大的兴趣，但是铁的代谢过程，特别是其细胞内运输，仍然没有得到明确的描述。一个仍然悬而未决的重要问题是，细胞质的铁如何被转运到分泌途径，用于其中发现的铁依赖蛋白质。

在利用果蝇作为模型来破解锌转运体dZIP13功能的过程中，研究人员意外地发现，dZIP13在生理上充当一个铁输出蛋白（exporter）。dZIP13属于金属转移蛋白ZIP（锌调节的和铁调节的转运蛋白或Slc39a）家族，有研究报道，这个家族的成员通常可促进锌从细胞外空隙或细胞内囊泡，转运到细胞质中。

因此，这项研究确定了分泌途径中铁转运所需的铁转运蛋白，这也是第一次，把一个ZIP成员报道为一个铁输出蛋白。这一发现意味着，铁到分泌性器官的转运失败，可能是SCD-EDS（spondylocheiro发育不良Ehlers–Danlos综合征）的根本原因，这种疾病是由hZIP13的突变引起。因为SCD-EDS不表现经典的铁表型，例如贫血或铁积聚毒性，这一研究结果还表明，铁稳态可能参与了比以往认为的更广泛的生物学异常。

这一发现增进了人们对铁代谢的了解，同时对进一步阐述ZIP13突变引起人类遗传病SCD-EDS (Ehlers-Danlos syndrome)的致病机理有重要意义，该研究成果为理解ZIP13引起的SCD-EDS疾病致病机理提供了至关重要的线索。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
The metal transporter ZIP13 supplies iron into the secretory pathway in Drosophila melanogaster
Abstract：The intracellular iron transfer process is not well understood and the identity of the iron transporter responsible for iron delivery to the secretory compartments remains elusive. Here we show Drosophila ZIP13 (Slc39a13), a presumed zinc importer, fulfills the iron effluxing role. Interfering with dZIP13 expression causes iron-rescuable iron absorption defect, simultaneous iron increase in the cytosol and decrease in the secretory compartments, failure of ferritin iron loading, and abnormal collagen secretion. dZIP13 expression in E. coli confers upon the host iron-dependent growth and iron resistance. Importantly, time-coursed transport assays using an iron isotope indicated a potent iron exporting activity of dZIP13. The identification of dZIP13 as an iron transporter suggests that the spondylocheiro dysplastic form of Ehlers-Danlos syndrome, in which hZIP13 is defective, is likely due to a failure of iron delivery to the secretory compartments. Our results also broaden our knowledge of the scope of defects from iron dyshomeostasis.