中国医学科学院Science子刊解析红斑狼疮病因机制

　　

生物通报道  来自中国医学科学院的研究人员证实，在系统性红斑狼疮中PTEN调控异常导致了B细胞高反应性。这项研究发表在7月23日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

中国医学科学院的张烜( Xuan Zhang)教授和美国国立卫生研究所的Peter E. Lipsky教授是这篇论文的共同通讯作者。张烜教授是国务院政府特殊津贴专家，主要研究方向是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和免疫性间质性肺炎的临床诊治和发病机制研究。在国内外学术期刊上已发表论文200余篇，SCI期刊论文60余篇。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种弥漫性、全身性自身免疫病，主要累及皮肤粘膜、骨骼肌肉、肾脏及中枢神经系统，同时还可以累及肺、心脏、血液等多个器官和系统，表现出多种临床表现；血清中可检测到多种自身抗体和免疫学异常。对于系统性红斑狼疮病因至今尚不十分清楚,但大多数研究认为可能是通过遗传、性激素、环境及免疫学等机制发病，有家族聚居倾向，并且可合并其他自身免疫性疾病（延伸阅读：Science医学：红斑狼疮发病机制 ）。

PTEN是迄今为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，已知其在细胞分化、细胞衰老、细胞凋亡、细胞黏附和迁移等多种生理活动中具有重要的作用。近年来还发现其参与免疫细胞的发育、信号传递过程以及维持正常的免疫反应，因此PTEN在免疫中的作用逐渐受到免疫学家的关注。PTEN可通过B细胞受体(BCR)来调控正常的信号转导。在系统性红斑狼疮中，BCR信号增强导致了B细胞活性增高，但对于PTEN在人类系统性红斑狼疮中的作用还不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员对来自系统性红斑狼疮患者的B细胞进行了荧光活化细胞分选分析，发现相比于来自健康对照人群的B细胞，红斑狼疮患者中除记忆B细胞之外所有的B细胞亚群PTEN表达下降。并且，PTEN表达水平与疾病活动度呈负相关。

研究人员随后在SLE B细胞中探究了影响PTEN调控的机制。值得注意的是，在正常的B细胞中IL-21诱导了PTEN表达，抑制了抗免疫球蛋白M和CD40L刺激诱导的Akt磷酸化，而在SLE B细胞中则非如此。然而这一缺陷最初并非是在信号或是转录水平，因为在SLE B细胞中IL-21诱导STAT3磷酸化并未受损，且IL-21上调了PTEN mRNA。

由此，他们检测了有可能调控PTEN的候选microRNAs (miRs)的表达情况。他们发现在SLE B细胞中miR-7、miR-21和miR-22表达水平升高。研究人员在正常和SLE B细胞中证实，这些miRs可下调PTEN的表达，IL-21刺激则可提高miR-7和miR-21表达。他们证实了在SLE B细胞中一种miR-7拮抗剂（antagomir）可以PTEN依赖的方式纠正PTEN相关的异常。

这些研究结果证实了miR-7调控PTEN异常导致了系统性红斑狼疮中B细胞高反应性，从而为治疗干预这一疾病提供了新的靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

张烜

男，北京协和医院主任医师，教授，博士生/后导师。国家杰出青年基金获得者，卫生部有突出贡献中青年专家，国务院政府特殊津贴专家，首届协和学者特聘教授。
毕业于中国协和医科大学8年制临床医学专业，获医学博士学位。近20年一直在北京协和医院从事临床一线工作，2000年破格副教授，2005年卫生部主任医师，2006年北京协和医院教授。在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、免疫性间质性肺炎、干燥综合征、强直性脊柱炎及血管炎等风湿病的诊断和治疗上积累了丰富扎实的临床经验。
2001年1月-2003年7月，在美国国立卫生院NIAMS自身免疫病中心访问学者研究。先后主持承担国家自然科学基金及北京市、卫生部、教育部等近20项科研基金项目，对风湿免疫性疾病重点是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和免疫性间质性肺炎的临床诊治和发病机制进行广泛和深入的研究，国内外学术期刊发表论文200余篇，SCI期刊论文60余篇。
社会兼职:担任10种国内外学术期刊编委，国家自然科学基金终审专家及相关多部委科技项目同类评审专家，中华风湿病学分会常委，中国医师协会风湿免疫专科分会常委总干事，亚太风湿病联盟(APLAR)科学委员会委员，国际免疫联盟(IUIS)临床免疫委员会委员。

生物通推荐原文摘要：

Defective PTEN regulation contributes to B cell hyperresponsiveness in systemic lupus erythematosus

PTEN regulates normal signaling through the B cell receptor (BCR). In systemic lupus erythematosus (SLE), enhanced BCR signaling contributes to increased B cell activity, but the role of PTEN in human SLE has remained unclear. We performed fluorescence-activated cell sorting analysis in B cells from SLE patients and found that all SLE B cell subsets, except for memory B cells, showed decreased expression of PTEN compared with B cells from healthy controls. Moreover, the level of PTEN expression was inversely correlated with disease activity. We then explored the mechanisms governing PTEN regulation in SLE B cells……