只有8.2%的人类DNA是功能性的

有将近99%的人类基因组并不编码蛋白质，虽然最近科学家对剩余的非编码DNA部分，做了大量的生化注释，但是，这些DNA序列大部分是否具有重要的功能角色，目前尚不清楚。最近，牛津大学的研究人员指出，只有8.2%的人类DNA可能起重要的作用——是“功能性”的。相关研究结果发表在最近的《PLOS Genetics》杂志。

　　

生物通报道：有将近99%的人类基因组并不编码蛋白质，虽然最近科学家对剩余的非编码DNA部分，做了大量的生化注释，但是，这些DNA序列大部分是否具有重要的功能角色，目前尚不清楚。

最近，牛津大学的研究人员指出，只有8.2%的人类DNA可能起重要的作用——是“功能性”的。

这个数字与2012年给出的数字非常不同，当时参与“DNA元素百科全书（ENCODE）”研究项目的一些科学家表示，大约80%的人类基因组有一些生化功能。这种说法一直备受争议，在该领域有许多人争论，“功能”的生化定义太过宽泛——只因为DNA活动发生时，它不一定会有结果；对于功能性来说，你需要证明一种活动很重要。

为此，牛津大学的研究小组，利用进化的能力来识别哪些活动重要哪些不重要。他们发现了有多少基因组在超过1亿年的哺乳动物进化过程中，已经避免了积累变化——一个明确的迹象表明，这种DNA重要，它具有一些需要保留的重要功能。

本文共同资深作者、牛津大学MRC功能基因组学部门的Chris Pointing教授指出：“在很大程度上，这是一个关于‘什么是功能性DNA的不同定义’的问题。我们认为，我们的数字，与利用功能性DNA的相同定义、从ENCODE数据库中得出的数字，并没有太多不同。”

但是这只不过是个关于模糊单词“功能”的学术争论。这些定义很重要。当测定患者的基因组时，如果我们的DNA在很大程度上是功能性的，我们就需要留意每一个突变。相比之下，只有8%是功能性的，我们必须解决检测到的8%的突变，它们可能是重要的。从医学角度来看，这对于解释人类遗传变异在疾病中的作用，是必不可少的。

相关研究结果发表在最近的《PLOS Genetics》杂志。该研究是由英国医学研究理事会和威康信托基金会资助。在研究中，研究人员使用一种计算方法，比较各种哺乳动物的完整DNA序列，从小鼠、豚鼠和兔子，到狗、马和人类。

本文另外一位共同资深作者、牛津大学威康信托人类遗传学中心的Gerton Lunter博士解释说：“在这些物种从它们共同祖先开始的进化过程中，DNA出现突变，自然选择会抵消这些变化，以保持有用的DNA序列完整。”

科学家的想法是，研究DNA片段的插入和缺失出现在哺乳动物基因组的哪个部位。Lunter博士称：“我们发现，8.2%的人类基因组是功能性的。我们不知道这8.2%的功能性DNA都分布在我们基因组的什么部位，但是我们的方法在很大程度上摆脱了设想和假设，例如，它不依赖于我们对基因组的了解或者用来鉴定生物功能的特定实验。”

我们基因组的其余部分是剩下的进化材料，部分基因组已经经历了DNA编码的缺失或收益——通常被称为“垃圾DNA”。

本文第一作者Chris Rands称：“我们往往会预期，我们所有的DNA必须都起作用。实际上，只有一小部分。”研究人员解释，这8.2%的基因组，并不是所有都同样重要。略高于1%的人类DNA，编码的蛋白质，执行体内几乎所有关键的生物学过程。其他7%的DNA被认为参与打开和关闭编码蛋白质的基因——在不同的时期，响应各种因素，在身体的不同部位。这些是控制和调控元件，有各种不同的类型。

Rands博士称：“在身体每个细胞内，所产生的蛋白质几乎是相同的，从我们出生到我们死去。它们当中哪些是打开的，在身体什么部位，什么时间点，需要被控制——这是那7%的DNA所做的工作。”

在比较不同物种的基因组时，研究人员发现，虽然蛋白质编码基因在哺乳动物之间非常保守，但是在调控区域的DNA序列有着高周转率，因为这些序列会随着时间推移失去和获得。

关系更密切的哺乳动物之间，有较大比例的功能性DNA是共有的。但是只有2.2%的人类DNA是功能性的并与小鼠共有，因为这两个物种经过8000万年的进化分离，调控DNA区域有较高的周转率。

Lunter博士称：“调控的DNA，其进化比我们认为的更加动态，但是即便如此，大多数的基因组变化涉及到垃圾DNA，并且是无关的。”

他解释说，虽然有很多功能性DNA没有在小鼠和人之间共有，但是我们还不能说，什么是新的并解释我们的物种差异，这仅仅是实现相同结果的一个不同基因开关系统。

Ponting教授认为：“在我们的生物学过程被控制和抑制的过程中，似乎有大量的冗余。这就像是在一个房间里有很多开关控制着灯。也许你不用一面墙上的一些开关或另一些开关，都能打开灯，但仍然是相同的电路。”

他补充说：“我们只有2.2%的DNA与小鼠是共有的，这个事实并不表明我们非常不同。我们并不是很特别。我们的的基本生物学跟小鼠是非常相似的。”他指出：“我绝对不认为小鼠是动物研究的糟糕模式生物。这项研究实际上没有提及这个问题。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
8.2% of the Human Genome Is Constrained: Variation in Rates of Turnover across Functional Element Classes in the Human Lineage
Abstract: Ten years on from the finishing of the human reference genome sequence, it remains unclear what fraction of the human genome confers function, where this sequence resides, and how much is shared with other mammalian species. When addressing these questions, functional sequence has often been equated with pan-mammalian conserved sequence. However, functional elements that are short-lived, including those contributing to species-specific biology, will not leave a footprint of long-lasting negative selection. Here, we address these issues by identifying and characterising sequence that has been constrained with respect to insertions and deletions for pairs of eutherian genomes over a range of divergences. Within noncoding sequence, we find increasing amounts of mutually constrained sequence as species pairs become more closely related, indicating that noncoding constrained sequence turns over rapidly. We estimate that half of present-day noncoding constrained sequence has been gained or lost in approximately the last 130 million years (half-life in units of divergence time, d1/2 = 0.25–0.31). While enriched with ENCODE biochemical annotations, much of the short-lived constrained sequences we identify are not detected by models optimized for wider pan-mammalian conservation. Constrained DNase 1 hypersensitivity sites, promoters and untranslated regions have been more evolutionarily stable than long noncoding RNA loci which have turned over especially rapidly. By contrast, protein coding sequence has been highly stable, with an estimated half-life of over a billion years (d1/2 = 2.1–5.0). From extrapolations we estimate that 8.2% (7.1–9.2%) of the human genome is presently subject to negative selection and thus is likely to be functional, while only 2.2% has maintained constraint in both human and mouse since these species diverged. These results reveal that the evolutionary history of the human genome has been highly dynamic, particularly for its noncoding yet biologically functional fraction.