Science解析重要的蛋白“加帽”机制

　　

生物通报道：肌动蛋白（actin）是机体中含量最为丰富的蛋白，它是绝大多数机体运动的基础，比如肌肉收缩、心脏搏动、血液凝固和神经细胞通讯等等。在癌症中肌动蛋白介导的运动，会促使癌细胞离开原发瘤，转移到其他组织。

宾州大学的科学家们在本周的Science杂志上，通过晶体结构展现了肌动蛋白纤维慢生长端的具体加帽机制，有助于人们进一步理解肌肉基础结构——肌小节（sarcomere）的形成。

肌动蛋白分子会在许多其他蛋白的帮助下聚合成纤维，并且呈现出多种不同的形状。肌动蛋白纤维是有极性的（正极和负极），在特定环境下能通过增减亚基进行装配或解聚。

肌小节是心肌、骨骼肌和平滑肌收缩的基本单位，而肌动蛋白和肌球蛋白（myosin）是组成肌小节的两个主要蛋白。在肌小节中，加帽蛋白负责稳定肌动蛋白纤维的两端，而负极的通用加帽蛋白是原肌球调节蛋白（tropomodulin）。

“人们早就知道这个蛋白的存在，但至今仍不清楚它的作用机制，”文章的资深作者Roberto Dominguez教授说。他一直致力于解析机体运动的分子基础，在原子水平上研究相关蛋白的组装和协作。

“我们这项研究为人们展示了，原肌球调节蛋白与肌动蛋白纤维慢生长端的互作机制，”文章的共同作者Yadaiah Madasu博士说。“从临床角度看，原肌球调节蛋白发生突变，会引起不规则肌动蛋白纤维束的累积，最终导致线状肌肉病变（nemaline myopathy）或其他骨骼肌疾病。”

“在此之前人们并不了解肌动蛋白纤维负极的结构，这大大限制了我们对肌动蛋白加帽的认识，”Dominguez说。（延伸阅读：Cell封面文章：一个巨大蛋白的记忆）

这项研究解析了原肌球调节蛋白与肌动蛋白形成的复合体结构，并对突变型原肌球调节蛋白进行了结构和生化分析。研究显示，一个原肌球调节蛋白分子围绕着肌动蛋白纤维的负极，与三个肌动蛋白亚基和两个原肌球蛋白（tropomyosin）分子形成高度特异性的互作，原肌球蛋白是肌小节所特有的另一个蛋白。

这项研究获得的详细结构，可以帮助人们理解原肌球调节蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白发生突变是如何引发心脏病的。

目前，该研究团队正在对另一个肌肉蛋白——平滑肌蛋白（leiomodin）进行研究。较晚发现的平滑肌蛋白看起来虽然与原肌球调节蛋白类似，但它们的功能其实完全不同，平滑肌蛋白主要参与肌小节的发育和修复。

 

生物通推荐原文：

Mechanism of actin filament pointed-end capping by tropomodulin

Proteins that cap the ends of the actin filament are essential regulators of cytoskeleton dynamics. Whereas several proteins cap the rapidly growing barbed end, tropomodulin (Tmod) is the only protein known to cap the slowly growing pointed end. The lack of structural information severely limits our understanding of Tmod’s capping mechanism. We describe crystal structures of actin complexes with the unstructured amino-terminal and the leucine-rich repeat carboxy-terminal domains of Tmod. The structures and biochemical analysis of structure-inspired mutants showed that one Tmod molecule interacts with three actin subunits at the pointed end, while also contacting two tropomyosin molecules on each side of the filament. We found that Tmod achieves high-affinity binding through several discrete low-affinity interactions, which suggests a mechanism for controlled subunit exchange at the pointed end.