去泛素化酶介导RORγt稳定性的正反馈通路

　　

　7月28日，中国科学院上海巴斯德研究所李斌课题组与复旦大学附属华山医院风湿职业病科吕玲团队合作完成的研究论文“The E3 deubiquitinase USP17 Is a positive regulator of ROR γt in Th17 cells”（《确定E3去泛素化酶USP17是一个调控RORγt的正调节因子》）在国际学术期刊Journal of Biological Chemistry（《生物化学杂志》）上在线发表。该项研究通过基础与临床合作，揭示了去泛素化酶USP17介导RORγt稳定性的正反馈通路，对进一步深入理解炎症环境下IL-17+CD4+ Th17细胞功能调节具有重要指导性意义。

　　Th17细胞是一类介导炎症反应的T细胞亚群，分泌IL-17A，IL-17F等多种炎性因子从而发挥炎性效应，能够清除一些不能被Th1或Th2细胞有效清除的胞外病原体，Th17细胞通过TCR信号激活分化且需要TGF-β和IL-6共同参与，在人源细胞中IL-1β能够和IL-6或IL-23更有效地诱导幼稚T细胞分化为Th17细胞。Th17的分化过程大体分3步：1、TGF-β和IL-6共同参与Th17细胞分化的启动；2、Th17细胞自身产生的IL-21进一步放大分化过程；3、IL-23稳定Th17的表型和功能。

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床常见的自身免疫性疾病，患者发生慢性炎症的主要特征是辅助性T 细胞和B 淋巴细胞的过度活化，造成大量抗体和免疫复合物的产生，常伴有多系统多脏器的损害。以往研究普遍认为Th1 和Th2 细胞过度活化是引起自身免疫性疾病的主要病理机制，但随着近年来对Th17 细胞分化及功能的深入研究，发现Th17 在自身免疫性疾病发病机制中也起着至关重要的作用。特异性转录因子RORγt决定Th17细胞分化并特异性诱导促炎炎症因子IL-17的表达。

    上海巴斯德所分子免疫学研究组硕博连读研究生杨静和复旦大学附属华山医院风湿职业病科硕士生韩磊等在李斌研究员和吕玲主任医师的指导下，通过功能性筛选发现去泛素化酶USP17可在蛋白翻译后修饰水平促进RORγt 蛋白去泛素化，增强其稳定性，促进Th17细胞中炎性因子IL-17的产生, 从而参与SLE发病。临床观察到系统性红斑狼疮病人外周血CD4+T细胞中USP17水平上升，与炎症因子IL-17A和IL-17F上调成正相关，这与基础研究中发现USP17可以上调RORγt，从而介导IL-17的转录激活相一致，为下一步有关系统性红斑狼疮治疗相关的转化医学研究提供了新的药物靶点。

　　此项研究首次揭示了RORγt蛋白稳定性受蛋白翻译后修饰即去泛素化调节，并鉴定出其去泛素化酶USP17，获得了国家自然科学基金委员会、科技部“973”等项目的经费支持。

原文摘要：

The E3 deubiquitinase USP17 Is a positive regulator of ROR γt in Th17 cells

Stable RORγt expression is pivotal for the development and function of Th17 cells. Here, we demonstrate that expression of the transcription factor RORγt can be regulated through deubiquitination, which prevents proteasome-mediated degradation. We established that USP17 stabilized RORγt protein expression by reducing RORγt polyubiquitination at its K360 residue. In contrast, knockdown of endogenous USP17 in Th17 cells resulted in decreased RORγt protein levels and downregulation of Th17-related genes. Furthermore, USP17 expression was upregulated in CD4+ T cells from systemic lupus erythematosus (SLE) patients. Our data reveal a molecular mechanism in which RORγt expression in Th17 cells can be positively regulated by USP17, thereby modulating Th17 cell functions.