Cell：新陈代谢与表观遗传关联环节

　　

生物通报道  来自阿尔伯塔大学医学与牙科学院的一个研究小组发现了，新陈代谢与DNA调控相关联的一条新途径。这些研究结果对于了解包括癌症在内的许多常见疾病可能具有重要的意义。这一研究发表在7月3日的《细胞》（Cell）杂志上（延伸阅读：两篇Science：当代谢遇上表观遗传学）。

在细胞核中DNA缠绕着称之为组蛋白的特殊蛋白质。通常情况下，组蛋白使得DNA紧密包装，阻止了基因表达和DNA复制，后两者是细胞生长和分裂的必要条件。为了让这些至关重要的功能得以执行，需要由一种叫做乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的关键分子提供乙酰基，附着到组蛋白上对其进行修饰。这种附着使得DNA松弛,允许DNA复制和基因表达。这一称作为“DNA表观遗传调控”的机制对于正常的功能，以及心脏衰竭或癌症等常见疾病均极为重要。然而直到现在，对于细胞核生成组蛋白乙酰化所需的乙酰辅酶A的机制仍不清楚。

在医学系博士后研究人员Gopinath Sutendra和Evangelos Michelakis教授的领导下，这一研究小组发现过去被认为仅定位在线粒体内的一种酶: 丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)实际上可以进入到细胞核中，完成它在线粒体中所做的事情：生成乙酰辅酶A。在线粒体中时，PDC利用我们饮食中的碳水化合物来生成乙酰辅酶A是为了产生能量。而在细胞核中，PDC生成乙酰辅酶A是为了实现组蛋白乙酰化。

Sutendra说：“一种酶从一个细胞器跳跃到另一个细胞器中，这真是闻所未闻，我们的结果相当的惊人。我们原本想检测线粒体中乙酰辅酶A的水平和PDC,因为我们认为它们存在于那里。然而偶然地我们同时得到了分离出的细胞核，我们在细胞核中看到了PDC。因此我们提出了疑问，‘PDC在那里做什么？’一切由此开始。”

Michelakis 说：“我们惊讶地发现，尽管早就认识到了组蛋白乙酰化在细胞生物学和医学中的重要性，尽管许多人付诸了努力来开发调控组蛋白乙酰化的药物，对于细胞核中乙酰辅酶A的来源却仍不清楚。有时候一些重要的生物学问题的答案就在我们身边，等待着我们去发现。”

该研究小组发现PDC易位到细胞核中使得癌细胞以更快的速度生长，这一发现或许可促成抗癌战争其他的一些策略。由于这些研究结果与一般情况下我们的DNA调控有关，这项研究有可能对于表观遗传调控起至关重要作用的、许多生理和病理情况产生更广泛的影响。“发现将能量生成（新陈代谢过程）与基因调控联系在一起的这一新信号通路，我们感到非常的兴奋，”研究人员说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Nuclear Pyruvate Dehydrogenase Complex Is Important for the Generation of Acetyl-CoA and Histone Acetylation

DNA transcription, replication, and repair are regulated by histone acetylation, a process that requires the generation of acetyl-coenzyme A (CoA). Here, we show that all the subunits of the mitochondrial pyruvate dehydrogenase complex (PDC) are also present and functional in the nucleus of mammalian cells. We found that knockdown of nuclear PDC in isolated functional nuclei decreased the de novo synthesis of acetyl-CoA and acetylation of core histones. Nuclear PDC levels increased in a cell-cycle-dependent manner and in response to serum, epidermal growth factor, or mitochondrial stress; this was accompanied by a corresponding decrease in mitochondrial PDC levels, suggesting a translocation from the mitochondria to the nucleus. Inhibition of nuclear PDC decreased acetylation of specific lysine residues on histones important for G1-S phase progression and expression of S phase markers. Dynamic translocation of mitochondrial PDC to the nucleus provides a pathway for nuclear acetyl-CoA synthesis required for histone acetylation and epigenetic regulation.