邓义斌教授Cell子刊揭示癌症生长关键酶

　　

生物通报道  来自美国明尼苏达大学Hormel研究所、德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心等机构研究人员证实，己糖激酶Chexokinase-2（HK2）介导的Warburg效应是PTEN- 和p53-缺失驱动前列腺癌细胞生长的必要条件。这一研究发现发表在9月11日的《Cell Reports》杂志上。

领导这一研究的是明尼苏达大学的华人科学家邓义斌（Yibin Deng）教授。其在人类癌症细胞死亡通路、P53对线粒体的调节和TNF对细胞死亡受体的调节等细胞死亡通路方面研究具有巨大成就。近年来，先后以第一作者或者通讯作者在Cell、Nature、PNAS等顶尖一流杂志上发表论文10余篇。

在美国，前列腺癌是仅次于肺癌的第二大男性癌症相关死亡原因。前列腺癌主要是由前列腺上皮内瘤（prostatic intraepithelial neoplasia，PIN）所引起，这种癌前病变最终发展成为了腺癌和转移性癌症。前列腺癌的发生、发展和转移涉及Pten和p53等多个肿瘤抑制基因改变。

在原发性前列腺癌中往往缺失一个PTEN等位基因，在70%的人类晚期前列腺癌中p53常常完全丢失或是发生突变。近期一些全基因组/外显子组测序分析的结果也揭示在致命的去势抵抗性前列腺癌CRPC)中 PTEN和p53常共同删除或是存在共同突变。但到目前为止，PTEN和p53缺失驱动前列腺癌发生的潜在分子机制仍未完全阐明。

糖酵解是由一系列酶催化的级联反应过程，催化糖酵解的第一个关键酶就是己糖激酶(Hexokinases, HKs)。HK催化进入细胞内的葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖(G-6-P)，并消耗一分子ATP。现已发现的人类HK有4种亚型，分别由HK1、HK2、HK3和HK4基因编码生成。HK1广泛表达于几乎所有的哺乳动物组织中，HK2通常表达于胰岛素敏感组织如脂肪、骨骼和心肌中。HK3则往往低水平表达，HK4的表达则限制于胰腺和肝脏。

近年来的研究发现在一些癌细胞中HK2呈高水平表达并且与癌症患者不良的总生存率相关。一些小鼠模型遗传研究证实，HK2在Kras驱动的肺癌和ErbB2驱动的乳腺癌中发挥关键作用（延伸阅读：Cancer Cell揭示癌细胞的关键酶 ）。

在这篇文章中，通过对Pten-/p53缺失小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)、前列腺癌细胞系、异种移植物、遗传工程小鼠模型以及临床前列腺癌样本展开分析，研究人员证实在前列腺癌细胞中Pten和p53缺失选择性上调了HK2。进一步的机制研究表明，Pten删除激活了AKT-mTORC1-4EBP1信号轴，而p53缺失通过抑制miR143生物合成提高HK2 mRNA稳定性，由此增进了HK2 mRNA翻译为蛋白质。一些遗传研究证实，HK2介导的有氧糖酵解（称作为Warburg效应）是在前列腺癌异种移植物小鼠模型中Pten-/p53缺失驱动肿瘤生长的必要条件。

这些结果表明了，HK2有可能是携带Pten和p53突变的前列腺癌患者的一个潜在治疗靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

邓义斌教授

1997年毕业于白求恩大学获医学博士，1998-2002年间先后在纽约大学和美国休斯顿贝勒医学院从事博士后工作，之后在休斯顿德州大学安德森癌症中心遗传学部门担任助理教授，现为美国明尼苏达大学癌症遗传学实验室主任。在人类癌症细胞死亡通路、P53对线粒体的调节和TNF对细胞死亡受体的调节等细胞死亡通路方面研究具有巨大成就。近年来，先后以第一作者或者通讯作者在Cell、Nature、PNAS、EMBO J、MCB、Genes & Dev等顶尖一流杂志上发表论文10多篇。

生物通推荐原文摘要：

Hexokinase 2-Mediated Warburg Effect Is Required for PTEN- and p53-Deficiency-Driven Prostate Cancer Growth

Accumulating evidence suggests that codeletion of the tumor suppressor genes Pten and p53 plays a crucial role in the development of castration-resistant prostate cancer in vivo. However, the molecular mechanism underlying Pten-/p53-deficiency-driven prostate tumorigenesis remains incompletely understood. Building upon insights gained from our studies with Pten-/p53-deficient mouse embryonic fibroblasts (MEFs), we report here that hexokinase 2 (HK2) is selectively upregulated by the combined loss of Pten and p53 in prostate cancer cells. Mechanistically, Pten deletion increases HK2 mRNA translation through the activation of the AKT-mTORC1-4EBP1 axis, and p53 loss enhances HK2 mRNA stability through the inhibition of miR143 biogenesis. Genetic studies demonstrate that HK2-mediated aerobic glycolysis, known as the Warburg effect, is required for Pten-/p53-deficiency-driven tumor growth in xenograft mouse models of prostate cancer. Our findings suggest that HK2 might be a therapeutic target for prostate cancer patients carrying Pten and p53 mutations.