Nature：矮小症，或有药可医

　　

生物通报道  根据发表在9月17日《自然》（Nature）杂志上的一项研究，他汀类药物（statins）或许可以帮助因FGFR3突变患有侏儒症（又称矮小症）的人骨骼生长。研究人员将源自患者皮肤细胞的诱导干细胞(iPSCs)分化为软骨细胞，利用这些细胞他们在药物筛查的过程中鉴别出了降胆固醇药的促生长特性。这些患者患有最常见的侏儒症形式：软骨发育不全（achondroplasi），以及一种叫做1型致死性发育不全（TD1）的较罕见疾病（延伸阅读：四川大学《Cell Reports》解析原始侏儒症病因 ）。

论文的共同作者、日本京都大学的Noriyuki Tsumaki说，从患者处获得软骨细胞是一种侵袭性过程，很少有人这样做。这使得很难评估FGFR3突变在人类细胞中的功能，以及应该如何来治疗有这些异常的患者。

Tsumaki 说：“iPS细胞的美妙之处就在于可以利用来自患者的所有细胞类型，包括不需要侵袭性操作的细胞。这些细胞随后被重编程为软骨细胞，再大量扩增至研究所需的细胞数量。”

法国国家健康与医学研究院（INSERM）的Elvire Gouze从事软骨发育不全研究。Gouze说：“它们明确地表明了细胞模型确实在起作用。我对于在自己的研究中利用这种模型感兴趣。”

瑞士洛桑大学从事遗传性骨骼疾病研究的儿科医生Andrea Superti-Furga说：“这项研究提供了极好的原理证明：他汀类药物或许可以改善……突变FGFR3超级信号。但话说回来，这篇文章也提出了很多的问题。”

研究人员采用了以往推导出的一组指令用皮肤细胞生成了iPSCs，然后在将它们分化为软骨细胞，第一次构建出了来自3名TD1患者的3名软骨发育不全患者的特异性干细胞系。他们也构建出了来自健康人皮肤细胞的软骨细胞。

这些软骨细胞形成了软骨内部的细胞团。来自健康细胞的软骨看起来正常，而来自突变细胞的软骨无法正常发育，测试显示一种软骨标记物表达水平低。

当前除了有一种化合物C型利钠肽进入2型临床实验进行软骨发育不全治疗测试，尚没有针对软骨发育不全或TD1的特效疗法。

研究人员决定对一些药物展开筛查，寻找能够挽救软骨细胞生成软骨的药物。他们发现CNP和他汀类药物可使得细胞生成退化程度减轻的软骨。以往的研究证实他汀类药物可以在啮齿类动物中促进骨骼生长。

Tsumaki说，对于他汀类药物刺激适当软骨生成的确切机制尚不清楚。有趣的是，他的研究小组发现在他汀类药物处理的细胞中，FGFR3蛋白质而非FGFR3 mRNA的水平降低，表明药物加速了这种蛋白的降解。以往的研究工作表明，FGFR3是一种定位在软骨细胞膜的信号分子。在软骨发育不全和TD1中FGFR3突变是一种功能获得性突变，这意味着突变蛋白积极地干扰了一些细胞过程。研究人员认为，他汀类药物或许只是通过抑制过度表达的突变FGFR3来提高了软骨生成。

接下来，该研究小组在携带软骨发育不良致病性FGFR3突变的小鼠中评估了他汀类药物的效应，发现在给予这种药物的情况下一些动物的骨骼生长的更长一些。

不过在人类矮小症儿童中使用他汀类药物之间，还有许多的问题必须得到解答。INSERM的Laurence Legeai-Mallet指出，在小鼠中观察到的骨骼生长并不显著。“这是一个非常温和的表型，他们并没有观察到强有力的效应。”

Gouze说野生型和突变型小鼠的大小有差异：本研究中最小的突变性小鼠大过于最小的野生型小鼠。

目前还不清楚在儿童中使用他汀类药物是否安全。因为在出生前TD1和软骨发育不全的一些症状就开始显现，能够尽早地给予孩子他汀类药物或合乎需要。尽管研究证实他汀类药物对成人安全，可以用于一些患有胆固醇疾病的年龄稍大些的孩子，但没有数据表明它对婴儿是安全的。值得关注的一点是，胆固醇自身是建立细胞膜的关键，对发育儿童的大脑发育尤其重要。

“在进入临床测试前，还需在动物模型中广泛测试他汀类药物用于FGFR3软骨发育不全的安全性和有效性，”Tsumaki说。

Superti-Furga还谨慎地指出：“许多在小鼠中起作用的事物在人类中不一定有用。”

“尽管如此，利用他汀类药物来治疗携带FGFR3突变的患者仍然具有非常令人兴奋的前景，一定要优先进行探索，”Superti-Furga说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes

Gain-of-function mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) result in skeletal dysplasias, such as thanatophoric dysplasia and achondroplasia (ACH). The lack of disease models using human cells has hampered the identification of a clinically effective treatment for these diseases. Here we show that statin treatment can rescue patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC) models and a mouse model of FGFR3 skeletal dysplasia. We converted fibroblasts from thanatophoric dysplasia type I (TD1) and ACH patients into iPSCs. The chondrogenic differentiation of TD1 iPSCs and ACH iPSCs resulted in the formation of degraded cartilage. We found that statins could correct the degraded cartilage in both chondrogenically differentiated TD1 and ACH iPSCs. Treatment of ACH model mice with statin led to a significant recovery of bone growth. These results suggest that statins could represent a medical treatment for infants and children with TD1 and ACH.