压力与不孕不育之间的关联或可打破

最近，加州大学伯克利分校的科学家发现，慢性压力可激活一种激素，该激素可在压力结束很久后降低生育能力，而阻断这一激素可使雌性生殖行为恢复到正常。研究人员将这项研究发表在2015年1月13日的《eLife》杂志。

　　

生物通报道：最近，加州大学伯克利分校的科学家发现，慢性压力可激活一种激素，该激素可在压力结束很久后降低生育能力，而阻断这一激素可使雌性生殖行为恢复到正常。

虽然实验室在大鼠中进行的，但是研究人员乐观地认为，阻断这个激素（称为促性腺激素抑制激素，GnIH）的编码基因，可以帮助雌性克服压力所致的负面生殖影响。

压力被认为是当今高水平不孕不育的一个主要因素： 30岁以下的健康夫妇当中，大约有四分之三在头三个月的备孕过程中遇到麻烦，而有15%的夫妇则在一年后都无法怀孕。延伸阅读：《Cell Reports》：科学家诱导不育男性的干细胞产生精原细胞。

综合生物学副教授Daniela Kaufer说：“绝对令人惊讶的是，一个单一基因可控制这个复杂的生殖系统，而且你可以优雅地敲除这个基因，并完全改变生殖状态。”

15年前，研究人员在鹌鹑中发现了GnIH，并发现它是生育力的一个强大抑制因子。其哺乳动物等效因子RFRP（RFamide相关肽），在2009年由加州大学伯克利分校综合生物学副教授George Bentley分离出来。

Bentley和Kaufer后来发现，将雄性大鼠暴露于压力，可增加其大脑中的RFRP产量。新的研究发现，压力对雌性大鼠生育力有相似的负面影响，但慢性压力所致的RFRP水平升高，可在雌性中持续更久的时间（较雄性）。加州大学伯克利分校的三个实验室参与了这项研究，该研究是由研究生Anna Geraghty和本科生Sandra Muroy完成。

Kaufer说：“GnIH似乎是主要因素，因为它在压力结束后的整个发情周期内在大脑下丘脑中的水平升高。当我们降低GnIH的水平时，我们能够使所有的生殖行为恢复到正常。”

Bentley说：“我们知道，人类GnIH存在于人脑和性腺中，而且它能抑制人类卵巢中的类固醇生产，所以我们一定有可能通过操纵它来解决人类不孕问题。”

研究人员将这项研究发表在2015年1月13日的《eLife》杂志。

释放压力以允许圈养繁殖
敲除GnIH有可能提高被俘获动物的繁殖成功率，特别是那些在野外有灭绝威胁的动物，Bentley对此也感到非常的兴奋。

Bentley说：“我们认为，由于慢性低水平的压力，很多野生鸟类和脊椎动物肯定不能被部分地圈养。仅仅糖皮质激素应激激素的慢性轻度升高，就可能会影响GnIH系统并抑制生殖，并足以阻止雌性的正常排卵。”

通过基因疗法阻断GnIH基因，可能减轻这种慢性压力源。他和Kaufer也参与尝试，提高哺乳动物的RFRP激素，以在野生动物中诱导永久不育，而无需捕捉和结扎它们。

他说：“如果GnIH所扮演的角色是，将压力整合进生殖轴的一种基本机制，那么我们认为，我们可以扭转这种局面，在大脑和性腺中超表达RFRP，并在有害物种或野猫野狗中引起不育。”

压力和生育力
压力对生殖的影响被认为是自适应的，防止在饥荒或社会混乱时期新出生胎儿。慢性压力可降低雄性和雌性的性冲动，也会影响雌性怀孕以及携带胎儿的能力。甚至，尝试怀孕的压力有可能降低雌性怀孕的机会。关于很多夫妇因不能生育而收养子女之后又突然怀孕的故事有很多。

为了检测慢性压力对雌性大鼠的影响，Geraghty每天禁锢雌性大鼠3个小时，持续18天，然后让这些大鼠放松4天的时间——大鼠典型的发情期，类似于人类女性的28天月经周期。在这一无压力间断期结束的时候，大鼠的皮质醇水平恢复正常，但抑制激素（称为RFRP3）水平仍然升高。

Kriegsfeld说：“即使慢性压力消失，应激激素皮质醇的水平已恢复正常，我们仍然能看到生殖行为的减弱：正常大鼠中的妊娠率为80% ，而这些已从压力恢复的大鼠妊娠率则为20%。”这20%的大鼠即使真的怀孕了，胎儿在胚胎期流产的发生率也会增加。

然后，Geraghty使用Kriegsfeld实验室开发的一种病毒载体，将RFRP基因的一种RNA拮抗剂传递到大脑，在慢性压力过程中这会使肽激素水平降低约75%。在压力结束后她使该基因恢复正常，以防它在怀孕期间也发挥作用。

Geraghty说：“在慢性压力期间降低RNA传递，使所有后续的生殖行为恢复到正常：交配行为、妊娠率和胚胎吸收量均恢复到正常。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Knockdown of hypothalamic RFRP3 prevents chronic stress-induced infertility and embryo resorption
Abstract：Whereas it is well established that chronic stress induces female reproductive dysfunction, whether stress negatively impacts fertility and fecundity when applied prior to mating and pregnancy has not been explored. In this study, we show that stress that concludes 4 days prior to mating results in persistent and marked reproductive dysfunction, with fewer successful copulation events, fewer pregnancies in those that successfully mated, and increased embryo resorption. Chronic stress exposure led to elevated expression of the hypothalamic inhibitory peptide, RFamide-related peptide-3 (RFRP3), in regularly cycling females. Remarkably, genetic silencing of RFRP3 during stress using an inducible-targeted shRNA completely alleviates stress-induced infertility in female rats, resulting in mating and pregnancy success rates indistinguishable from non-stress controls. We show that chronic stress has long-term effects on pregnancy success, even post-stressor, that are mediated by RFRP3. This points to RFRP3 as a potential clinically relevant single target for stress-induced infertility.