中科院Nature新文章揭示重要生物合成机制

　　

生物通报道  来自中科院上海有机化学研究所的研究人员在新研究中证实，两个小分子硫醇相互配合编程了抗生素林可霉素（lincomycin A）的生物合成。这一重要的研究发现发布在1月14日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是中科院上海有机化学研究所的刘文（Wen Liu）研究员。其主要研究方向包括复杂天然产物的生物合成（遗传学、生物化学和化学）研究。以产量提高和结构多样性为目的组合生物合成研究。以基因组扫描为手段的新型天然产物发现研究。

林可霉素及其衍生物是一类在临床上广泛应用的林可酰胺类抗生素,半个世纪以来被广泛用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染（延伸阅读：Cell惊人发现：抗生素为孩子埋下终生隐患 ）。林可霉素可作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。由于林可霉素具有很重要的药用价值和经济价值,提高林可霉素产量始终是科研人员和企业家关注的焦点。

众所周知，硫醇是生物体中许多蛋白质和小分子的重要组成部分，在细胞的抗氧化系统中发挥重要的作用。大分子硫醇包括含硫基的多肽、酶和生物膜；小分子硫醇包括半胱氨酸（Cys）、谷胱甘肽（GSH）、硫辛酸和辅酶A。大量的生物现象被认为依赖于这些包含硫基的硫醇类物质，如氧化还原反应、甲基转移反应、二氧化碳固定反应以及辅酶A参与的反应。

在真核生物和革兰氏阴性菌中，最主要的小分子硫醇是谷胱甘肽(GSH)。而在革兰氏阳性放线菌，包括生产抗生素的放线菌及致病分枝杆菌中，放线硫醇（mycothiol，MSH）占据主导地位。MSH在许多生物化学过程中充当辅因子或底物，当前由于有关MSH依赖性蛋白的信息相对匮乏，对于其中大多数的生物化学过程仍了解得不是很清楚。麦角硫因（ergothioneine，EGT）是放线菌生成的另一种硫醇，植物和动物均广泛地吸收麦角硫因来实现各种生理活动。

在这篇Nature文章中，研究人员报告称发现两种细菌硫醇MSH和EGT相互配合在林可霉素的生物合成中发挥了重要的建设性作用。EGT作为载体介导了八碳糖单元的活化、转移和修饰；而MSH则在与EGT发生硫醇交换后作为供体为林可霉素的成熟提供了硫元素。研究人员证实，这些硫醇是通过两种罕见的S-糖基化反应来发挥功能，主导林可霉素的生物合成的。

新研究提供了有关EGT相关生物化学过程，以及知之甚少的MSH依赖性生物转化的第一个范例。这是朝着阐明许多知之甚少的MSH和EGT依赖性蛋白质的生物化学机制，以及探索硫醇的新特征迈出的关键一步。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Metabolic coupling of two small-molecule thiols programs the biosynthesis of lincomycin A

Low-molecular-mass thiols in organisms are well known for their redox-relevant role in protection against various endogenous and exogenous stresses1, 2, 3. In eukaryotes and Gram-negative bacteria, the primary thiol is glutathione (GSH), a cysteinyl-containing tripeptide. In contrast, mycothiol (MSH), a cysteinyl pseudo-disaccharide, is dominant in Gram-positive actinobacteria, including antibiotic-producing actinomycetes and pathogenic mycobacteria. MSH is equivalent to GSH, either as a cofactor or as a substrate, in numerous biochemical processes4, most of which have not been characterized, largely due to the dearth of information concerning MSH-dependent proteins……

作者简介：

刘文

男，研究员,1971年5月出生于四川省西昌市 1988年9月-1992年7月，四川大学生物工程系微生物专业,学士学位； 1994年9月---1997年7月，中国协和医科大学（中国医学科学院），硕士学位； 1997年9月---2000年7月；中国协和医科大学（中国医学科学院）博士学位（美国加州大学戴维斯分校化学系联合培养）； 2000年9月---2001年8月，美国加州大学戴维斯分校化学系(DepartmentofChemistry,UniversityofCalifornia-Davis)，博士后； 2001年9月---2003年8月，美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院(School of Pharmacy,University of Wisconsin-Madison)，研究助理；2003年8月-至今，入选中国科学院“****”，上海有机化学研究所，研究员。

研究方向：
复杂天然产物的生物合成（遗传学、生物化学和化学）研究。以产量提高和结构多样性为目的组合生物合成研究。以基因组扫描为手段的新型天然产物发现研究。

获奖及荣誉：
国家自然科学基金委2005年度“杰出青年基金”获得者；上海市科学技术委员会2005年度“启明星计划”和“浦江人才计划”入选者；中科院“****”终期评估“优秀”入选者；2008上海市科学技术进步一等奖（单位排名第三，个人排名第五）。