Science医学封面：心力衰竭相关基因突变

最近发表的一项新研究，发现了可导致心脏病扩张型心肌病（DCM）的基因突变，为更准确的诊断铺平了道路。这一新结果，以封面故事的形式发表在最近的《Science Translational Medicine》杂志，把有害突变和无害突变区分开来，为医生提供一个突变目录，以解释患者的DNA序列。

　　

生物通报道：最近发表的一项新研究，发现了可导致心脏病扩张型心肌病（DCM）的基因突变，为更准确的诊断铺平了道路。

通过测定5000多人的肌联蛋白titin编码基因，科学家们已经弄清了哪些突变与该疾病有关，从而提供了有助于筛查高危患者的信息。

以前就有研究表明，titin基因突变与DCM有关，DCM是遗传性心脏衰竭的一个主要原因。这一新结果，以封面故事的形式发表在最近的《Science Translational Medicine》杂志，把有害突变和无害突变区分开来，为医生提供一个突变目录，以解释患者的DNA序列。

这些信息可以帮助研究人员开发出新的治疗方法，来预防或治疗titin突变所引起的心脏疾病。

这项研究是由伦敦帝国理工学院和皇家Brompton & Harefield NHS信托基金会的研究人员完成。

在250个人当中预计就有1个人患有DCM。DCM会导致心肌变薄弱，常常导致心脏衰竭。延伸阅读：斑马鱼帮助发现致命性心肌病治疗药物。

Titin基因突变——使蛋白质更短或截短，是DCM的最常见原因，引起大约四分之一的病例。但是该基因的截短是常见的——大约50个人当中就有1个有，它们大多数是有害的，从而很难开发一种有用的遗传测试。

研究人员测定了来自5267个人的titin基因序列，包括健康志愿者和DCM患者，并分析了心脏组织样本中的titin水平。研究结果表明，导致DCM的突变发生在基因序列的远端。健康个体中的基因突变往往发生在基因中那些不包含在最终蛋白质的部分，从而使titin保持功能性。

帝国理工学院医学研究委员会（MRC）临床科学中心的Stuart Cook教授带领了这项研究，他指出：“这些结果使我们对扩张型心肌病的分子基础有了详细的了解。我们可以利用这一信息来筛查患者的亲属，以发现哪些人具有该疾病的高危风险，并帮助他们早期管理自己的病情。”

这项研究是由MRC、英国心脏基金会、Leducq基金会、威康信托基金会、国家卫生研究院（NIHR）皇家Brompton心血管生物医学研究单位和NIHR帝国生物医学研究中心资助支持。

NIHR皇家Brompton心血管生物医学研究单位主任Dudley Pennell教授说：“这项研究指出，哪些基因突变是有害的，哪些是纯粹的‘旁观者’。这将有利于心肌病患者，使我们能够消除未患此病的亲属的疑虑，从而让他们出院，并预防不必要的焦虑和不必要的昂贵检测。”

英国心脏基金会医学副主任Jeremy Pearson教授说：“确定titin中哪些突变是有害的，哪些是无害的，并不是很困难，部分原因是因为，它是最大的人类蛋白之一。”

“这项研究首次定义了titin基因突变的一个全面列表，这些突变当中有一些与扩张型心肌病有关，有一些是无害的。随着我们正在进入一个基因测序时代，这一信息对于未来的正确诊断和治疗，是非常有价值的。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease
Abstract: The recent discovery of heterozygous human mutations that truncate full-length titin (TTN, an abundant structural, sensory, and signaling filament in muscle) as a common cause of end-stage dilated cardiomyopathy (DCM) promises new prospects for improving heart failure management. However, realization of this opportunity has been hindered by the burden of TTN-truncating variants (TTNtv) in the general population and uncertainty about their consequences in health or disease. To elucidate the effects of TTNtv, we coupled TTN gene sequencing with cardiac phenotyping in 5267 individuals across the spectrum of cardiac physiology and integrated these data with RNA and protein analyses of human heart tissues. We report diversity of TTN isoform expression in the heart, define the relative inclusion of TTN exons in different isoforms (using the TTN transcript annotations available at http://cardiodb.org/titin), and demonstrate that these data, coupled with the position of the TTNtv, provide a robust strategy to discriminate pathogenic from benign TTNtv. We show that TTNtv is the most common genetic cause of DCM in ambulant patients in the community, identify clinically important manifestations of TTNtv-positive DCM, and define the penetrance and outcomes of TTNtv in the general population. By integrating genetic, transcriptome, and protein analyses, we provide evidence for a length-dependent mechanism of disease. These data inform diagnostic criteria and management strategies for TTNtv-positive DCM patients and for TTNtv that are identified as incidental findings.