Cell子刊：利用病毒发现细胞的致命要害

　　

生物通报道：最近，美国Gladstone研究所的科学家进行的一项连续性研究，揭示了两种致命病毒——丙型肝炎（HCV）和卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）所采用的新战术。相关研究结果发表在1月22日的Cell旗下子刊《Molecular Cell》杂志，研究人员构建了感染过程中病毒与宿主蛋白接触点上的蛋白相互作用完整图——相互作用组（interactomes）。通过这些蛋白质相互作用，科学家们不仅对病毒有了深刻理解，而且还发现了各种感染所靶定的一组常见宿主蛋白。他们的研究结果表明，这些蛋白质和细胞过程，对于人体及其病毒入侵者，都是最关键的，可以说是致命要害。

这项研究的通讯作者、Gladstone 研究所资深研究员Nevan Krogan博士指出：“病毒是进一步揭示人类生物学的奇妙工具。病毒是相对简单的生物，它们往往只有10到20个基因，但是它们能够通过靶定每个重要生物过程中的关键蛋白质和基本通路，对我们的系统造成严重破坏。这让我们对感染过程中被劫持的关键机制有了深刻见解，能够帮助我们开发出预防或治疗疾病的新策略。”

在第一项研究中，加州大学旧金山分校（UCSF）细胞与分子药理学教授、加州定量生物科学研究所主任Krogan博士，与Gladstone研究所资深研究员Melanie Ott博士合作，确定了HCV和HCV感染的人肝脏细胞中的蛋白质之间的相互作用。这引起了超过5000种病毒-宿主蛋白质相互作用，研究人员将其缩减至139种关键连接，对于HCV感染是必需的，涉及10个HCV蛋白和宿主肝细胞中的133个蛋白。

虽然HCV治疗的许多进步已经使患者受益，但是病毒是如何损害肝脏的，仍然是未知的。由第一作者Holly Ramage和G. Renuka Kumar确定的HCV相互作用组，可能对这方面有所帮助。

UCSF医学教授Ott博士解释说：“我们对于HCV还有很多不知道的地方，比如它如何感染细胞，它会破坏什么过程，为什么它对身体如此有害。蛋白质相互作用组，对于病毒如何影响被感染的细胞，提供了一个公正全面的认识，这可以帮助我们回答许多重要的问题。最终，这些信息可以指导我们获得肝脏病理学相关疾病（如纤维化和癌症）预防治疗的新线索。”

通过一次去除细胞中相互作用的宿主蛋白，研究人员能够确定它们在感染过程中发挥了什么功能：是宿主蛋白质被病毒劫持并用来传播感染？亦或它们是抗击病毒的一部分防御机制？这表明，HCV阻止并侵占了一种新的关键宿主机制，来支持自身的生存和复制。

第二项研究是加州大学伯克利分校的Krogan和Britt Glaunsinger博士合作完成，利用疱疹病毒KSHV首次产生了最大的宿主-病毒蛋白相互作用组。令人吃惊的是，产生了50,000个病毒-宿主蛋白相互作用，其中大约500个似乎参与了病毒感染。

KSHV可引起卡波济肉瘤——艾滋病患者中常见的一种癌症，因此研究人员特别感兴趣的是，KSHV与HIV或癌症蛋白重叠的相互作用点在哪里。研究人员发现，KSHV中的潜伏蛋白——与病毒的活性状态有关，控制着卡波济肉瘤中突变的相同基因。此外，宿主蛋白之间的显著重叠存在于与KSHV及HIV相互作用的宿主蛋白之间。两种病毒之间的交叉表明，这些宿主蛋白的相互作用点尤其重要，因此可以成为阻止感染的新的、更普遍的治疗方法的理想靶点。

Krogan博士说：“设计一种治疗方法靶定一些这样的细胞机制，可能为抗击疾病提供一个良方，不仅仅是KSHV或HCV，而且还有许多病毒感染。通过识别病毒劫持和重新连接的最重要的细胞成分，我们可以设计更合理的药物，靶定病毒的薄弱点，以及它与宿主相互作用的地方。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Global Mapping of Herpesvirus-Host Protein Complexes Reveals a Transcription Strategy for Late Genes
Summary: Mapping host-pathogen interactions has proven instrumental for understanding how viruses manipulate host machinery and how numerous cellular processes are regulated. DNA viruses such as herpesviruses have relatively large coding capacity and thus can target an extensive network of cellular proteins. To identify the host proteins hijacked by this pathogen, we systematically affinity tagged and purified all 89 proteins of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) from human cells. Mass spectrometry of this material identified over 500 virus-host interactions. KSHV causes AIDS-associated cancers, and its interaction network is enriched for proteins linked to cancer and overlaps with proteins that are also targeted by HIV-1. We found that the conserved KSHV protein ORF24 binds to RNA polymerase II and brings it to viral late promoters by mimicking and replacing cellular TATA-box-binding protein (TBP). This is required for herpesviral late gene expression, a complex and poorly understood phase of the viral lifecycle.