南京大学、北大Cell子刊揭示转录后调控新机制

　　

生物通报道  来自南京大学、北京大学医学部的研究人员证实，在心脏发育过程中RHAU介导了对Nkx2-5的转录后调控。这一研究发现发布在10月15日的《Cell Reports》杂志上。

南京大学的杨中州（Zhongzhou Yang）教授和北京大学医学部的王文恭（Wengong Wang）教授是这篇论文的共同通讯作者。杨中州教授的主要兴趣是研究心脏发育和心脏疾病发生发展的细胞和分子机制。王文恭教授研究方向为转录因子与RNA结合蛋白介导的基因调控机制，非编码RNA的作用。

G-四链体（G-quadruplexes, G4s）是由富含鸟嘌呤的DNA或RNA序列形成的四链螺旋结构。钾离子(K+)、钠离子(Na+)和锂离子(Li+)等阳离子可协调这一结构而稳定G-四链体。在人类基因组中，预计有大约40万个G-四链体形成序列，存在于包括c-Myc、c-kit、KRAS、hTERT、Rb和HIF在内的许多极其重要基因的启动子区域。越来越多的证据表明，DNA G-四链体调控了基因转录，尤其是对于癌基因。

近年来发现了一些RNA G-四链体，且越来越多的研究表明这些RNA G-四链体在RNA生物学，诸如mRNA前体(premRNA)的剪接、RNA周转和mRNA寻靶及转录中起重要作用。RNA G-四链体主要定位在mRNA的5′和3′非翻译区（UTRs）。有意思地是，5′ UTRs的RNA G-四链体有可能调控了mRNA翻译。

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广泛地计算搜索所有注释的人类转录组5′ UTRs已鉴别出在近3000个基因中有G-四链体。这表明G-四链体有可能是mRNA翻译调控的一个通用调控结构。由于包括c-Myc在内的一些原癌基因5′ UTR具有G-四链体。有人提出G-四链体似乎调控了细胞和生物体的生长。但目前仍尚不清楚G-四链体在胚胎发育和器官发生中的作用及它们的调控机制。

在以往的研究中，研究人员通过搜索mRNA 3′ UTR中AU 富含元件(AU-rich element,ARE)结合蛋白发现了RHAU。进一步的研究揭示RHAU可结合和解开mRNA G-四链体，证实了RHAU的G-四链体解离酶活性。近期，有研究发现RHAU在早期胚胎发育中发挥至关重要的作用。

在这篇新文章中，研究人员证实在心脏中删除Rhau可导致小鼠心脏缺陷和胚胎致死。基因表达谱鉴别出了Nkx2-5 mRNA是RHAU的一个靶标，RHAU结合Nkx2-5 mRNA的5′和3′ UTRs，调控了它的稳定性和翻译。Nkx2-5 mRNA的5′ UTR包含一个G-四链体，其需要RHAU来实现蛋白质翻译，Nkx2-5 mRNA的3′ UTR包含一个ARE，促进了RHAU介导的mRNA降解（延伸阅读：北京大学最新综述：Polycomb与心脏发育 ）。

由此，新研究揭示出了在心脏发育过程中Nkx2-5转录后调控的潜在机制。同时，这项研究证实了mRNA 5′ UTR G-四链体介导的蛋白质翻译在器官发生中的作用。

（生物通：何嫱）

作者简介：

杨中州

南京大学模式动物研究所教授

研究兴趣：
我们利用转基因和基因剔除小鼠模型研究心脏发育和心脏疾病（心肌肥大，心肌扩张和心肌梗死）发生发展的细胞和分子机制。许多信号转导通路和转录因子参与调控心脏发育和心脏疾病的发生发展，目前，我们重点研究PI3K－PDK1 -PTEN-Akt 信号通路在胚胎心脏发育和心脏病发生发展中的作用。我们收集或制作了该信号通路重要组成成员的基因剔除小鼠（包括PTEN, PDK1, Akt1/2/3, mTOR, rictor及Rheb), 然后利用心脏时空特异表达Cre小鼠将上述基因分别在胚胎发育期及出生后心肌细胞中剔除，分析研究该信号通路对胚胎心脏发育及出生后心肌功能的调控作用及机制。

王文恭教授

北京大学医学部教授，博士生导师。研究方向：转录因子与RNA结合蛋白介导的基因调控机制，非编码RNA的作用。

生物通推荐原文摘要：

Post-transcriptional Regulation of Nkx2-5 by RHAU in Heart Development

RNA G-quadruplexes (G4s) play important roles in RNA biology. However, the function and regulation of mRNA G-quadruplexes in embryonic development remain elusive. Previously, we identified RHAU (DHX36, G4R1) as an RNA helicase that resolves mRNA G-quadruplexes. Here, we find that cardiac deletion of Rhau leads to heart defects and embryonic lethality in mice. Gene expression profiling identified Nkx2-5 mRNA as a target of RHAU that associates with its 5′ and 3′ UTRs and modulates its stability and translation. The 5′ UTR of Nkx2-5 mRNA contains a G-quadruplex that requires RHAU for protein translation, while the 3′ UTR of Nkx2-5 mRNA possesses an AU-rich element (ARE) that facilitates RHAU-mediated mRNA decay. Thus, we uncovered the mechanisms underlying Nkx2-5 post-transcriptional regulation during heart development. Meanwhile, this study demonstrates the function of mRNA 5′ UTR G-quadruplex-mediated protein translation in organogenesis.