吴仲义院士PNAS发布测序新成果

　　

生物通报道  对单个肿瘤进行史上最严格的遗传测序，揭示出癌细胞之间的遗传多样性远比预期的要大得多。来自北京基因组研究所和芝加哥大学的研究人员预计，大约3.5厘米直径的肿瘤其基因编码区域内包含1亿多不同的突变——比预期的高出数千倍。

发表在11月9日《美国科学院院刊》（PNAS）上的研究结果表明，即便是微小肿瘤也可能包含着极高的遗传多样性。有着如此大的变异，即便小肿瘤也可能包含着能够抵抗手术后标准抗癌治疗如化疗和放疗的细胞。

领导这一研究的是中国科学院北京基因组研究所所长、芝加哥大学生态学与进化教授、台湾中研院院士吴仲义（Chung-I Wu）。自80年代以来一直从事群体遗传学的研究，吴仲义教授在物种形成和自然选择这两个演化生物学领域中的基础问题的研究上及在自私遗传因子、分子时钟、X染色体抑制及演化基因组学等领域的研究中做出了独创性的贡献。2005 年之后，吴仲义开启新的研究领域，从microRNA着手解决物种形成的问题。在Science、Nature、PNAS等世界顶级学术期刊上发表论文论文百余篇（延伸阅读：两院士携手Nature子刊讲述狗和人的故事 ）。

吴仲义教授说：“拥有1亿个突变，每个都能够以某种方式改变蛋白质，有很高的概率少数一些肿瘤细胞将存活下来，甚至是在积极治疗之后。在如此大多样性的情况下，这些细胞可以增殖形成将抵抗标准治疗的新肿瘤。”

高水平的遗传变异还推波助澜长期存在的进化生物学争论：在分子水平上，是由达尔文选择力推动了进化——适者生存？还是随机或中性非达尔文改变发挥作用——最幸运的存留下来？

在这项研究中，研究人员仔细检测了来自人类肝脏的普通肿瘤。这一肝癌略小于乒乓球，包含10亿多个细胞。

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北京基因组研究所的科学家们从一个肿瘤切片中严格对近300个区域进行了采样，对每一个进行了测序或基因分型寻找遗传改变。当他们利用现代群体遗传理论分析数据时，提出估算出整个肿瘤有1亿多编码区突变。远远超过人们预期的突变数，“相差许多个数量级，”吴仲义说。

这样快速和广泛地生成巨大的多样性，超出了达尔文过程允许的范围，使得上世纪80年关于自然选择论与中立现象争论“突然具有医学相关性，”吴仲义说。直到现在还无人如此彻底地探查过肿瘤。当前流行的观点认为，是由不存在于患者健康细胞中的数百到2万个遗传变异导致了肿瘤形成。

吴仲义说：“我们的研究是细胞水平上非达尔文过程的缩影。在达尔文斗争中，从肿瘤角度出发，有少数有益的突变赋予了肿瘤细胞生长优势。”随着时间推移，预计好突变会驱逐出有害的突变。这限制了多样性。“当遗传变异没有那样的限制时，那么突变可以出现且明显兴旺。”

共同作者、芝加哥大学医学助理教授医学肿瘤学家Daniel Catenacci博士说：“这有可能会改变我们对肿瘤生长和扩散的看法，不过这一研究的直接临床意义在表面上可能不很明显。”

大多数突变频率都极低；99%存在于不到100个细胞中。携带这些罕见突变的细胞往往在团块中。根据作者们所说：“它们主要是跟自身竞争。但药物治疗可以除去这些限制。它‘释放’了群体，实现了有效竞争。”

Catenacci说：“存在那么多的随机突变有可能给特异性靶向疗法带来一个问题。它几乎确保了一些细胞会产生抵抗。它也表明了，积极的治疗有可能将肿瘤细胞推动至一种更加达尔文的模式。”

尽管这项研究只聚焦了一个详尽采样的肿瘤，但它提出了一些重要的问题。以往的研究发现，患者的存活率随肿瘤内遗传多样性增加而下降。突变越多，越有可能产生耐药。“在小肿瘤中具有高度瘤内多样性，这种可能性表明了需要重新评估治疗策略，”作者们说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cell evolution, PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1519556112