华人教授PNAS抗癌药开发新见解

根据美国能源部阿贡国家实验室、莱斯大学和斯克里普斯研究所合作的一项研究成果，现在研究人员可以操纵大自然的生物合成机械，以产生更有效的抗生素和抗癌药物。相关研究结果发表在最近的《PNAS》。

　　

生物通报道：根据美国能源部阿贡国家实验室、莱斯大学和斯克里普斯研究所合作的一项研究报道，研究微生物天然产物的生物合成和生产的科学家们，现在对这个过程有了一个更深入的了解。有了这个新的信息，研究人员可以利用它来操纵大自然的生物合成机械，以产生更有效的抗生素和抗癌药物。延伸阅读：顶级期刊：减少强大抗癌药的副作用。

链霉菌属（Streptomyces）是生活在土壤中的革兰氏阳性菌。这些细菌具有一个复杂的新陈代谢，已知可自然生产临床有用的化合物。有一大类天然产品，称为聚酮化合物，包括许多药物，如红霉素（抗菌剂）和雷帕霉素（免疫抑制剂），以及有前途的药物先导化合物，如在目前研究中报道的戊二酸亚胺和唑霉素，它们显示出重要的抗菌、抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒的活性。

这些抗生素是由一组酶合成的，这些酶被精心编排成流水线一样的生物合成机械。在这项研究中，研究人员重点了解酶的特异性，其负责产生migrastatin、唑霉素和其他聚酮化合物的巨大的化学结构多样性。

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相关研究结果发表在最近的《PNAS》，阿贡国家实验室的Andrzej Joachimiak是本文共同作者之一。斯克里普斯研究所沈奔（Ben Shen）教授是本文通讯作者，沈奔教授多年来一直致力于微生物来源天然产物的生物合成机制及其调控的研究，综合应用有机化学、生物化学、天然产物化学和分子生物学技术，对微生物来源天然产物的化学结构、生物合成酶及基因进行阐述，并以此作为发现和开发新药的新方法，先后在Nature、Science、PNAS、JACS、JBC、Cancer Res、Nature Chemical Biology等国际一流学术期刊上发表系列论文，并为国内培养了大批从事微生物次级代谢产物分子生物学研究的人才。

阿贡国家实验室能源部结构生物学中心主任Joachimiak指出：“如果我们了解这些过程的特殊性，我们就能够设计某种酶，接受其他的化学分子，从而为最具挑战性的疾病的新疗法，开辟新的途径。”

抗生素是由采取连续行动的多个酶组成的。科学家们试图改变这些分子的化学性质，以研制治疗性能更高的新药物。

沈奔教授说：“为了做到这一点，我们需要了解这种酶组装流水线的特异性。我们需要知道，我们需要放置的是哪一部分，并以一种合理和具体的方式放置，来合成设计者化合物。”

操纵那些催化复杂反应的酶，改变天然产物的结构，以产生具有新型生物活性的不同化合物，是一个关键。

这项工作是借助于Advanced Protein Characterization Facility的帮助完成的，该设备通过自动化生产蛋白质和蛋白质晶体（解决蛋白质结构的2个关键步骤），大大促进了医学和生物医学研究，从而让我们了解它们如何运作，并最终帮助确定新的和更有效的药物治疗。

蛋白质是长的分子链，以复杂的方式自我折叠，许多这样的折叠可作为其他分子附着的对接点——包括那些来自病原体的分子。

在蛋白质结构的研究中，编码一种蛋白质的DNA片段被克隆。这些克隆被用来产生蛋白质，这些蛋白质被隔离，并暴露于各种化学环境中，希望其中的一种会导致蛋白质分子形成晶体。

这可能需要几天、几周甚至几个月的时间。但是当它发生时，蛋白质分子排列形成一个重复阵列。这种重复结构可允许来自Advanced Photon Source（阿贡实验室的一个科学用户设施DOE办公室）的X射线，通过分子不同的特征来分析它们的三维结构。

这有助于这个研究团队来解决由来已久的问题。Joachimiak说：“没有阿贡国家实验室的技术和设备，这项工作是不可能完成的。”

（生物通：王英）

注：沈奔教授1991年在美国俄勒冈州立大学获得博士学位，曾先后在威斯康辛大学麦迪逊分校药学院从事博士后研究，在加州大学戴维斯分校任助理教授，在威斯康辛大学麦迪逊分校药学院化学系任副教授、教授，目前在美国弗罗里达Scripps 研究所任职，并兼任多个大学和研究所教授职位，主要结合有机化学、生物化学和分子生物学技术研究微生物天然产物合成的机制，其实验室被公认为该领域最活跃的实验室之一。

生物通推荐原文摘要：
Structural and evolutionary relationships of “AT-less” type I polyketide synthase ketosynthases
Abstract: Acyltransferase (AT)-less type I polyketide synthases (PKSs) break the type I PKS paradigm. They lack the integrated AT domains within their modules and instead use a discrete AT that acts in trans, whereas a type I PKS module minimally contains AT, acyl carrier protein (ACP), and ketosynthase (KS) domains. Structures of canonical type I PKS KS-AT didomains reveal structured linkers that connect the two domains. AT-less type I PKS KSs have remnants of these linkers, which have been hypothesized to be AT docking domains. Natural products produced by AT-less type I PKSs are very complex because of an increased representation of unique modifying domains. AT-less type I PKS KSs possess substrate specificity and fall into phylogenetic clades that correlate with their substrates, whereas canonical type I PKS KSs are monophyletic. We have solved crystal structures of seven AT-less type I PKS KS domains that represent various sequence clusters, revealing insight into the large structural and subtle amino acid residue differences that lead to unique active site topologies and substrate specificities. One set of structures represents a larger group of KS domains from both canonical and AT-less type I PKSs that accept amino acid-containing substrates. One structure has a partial AT-domain, revealing the structural consequences of a type I PKS KS evolving into an AT-less type I PKS KS. These structures highlight the structural diversity within the AT-less type I PKS KS family, and most important, provide a unique opportunity to study the molecular evolution of substrate specificity within the type I PKSs.