Nature揭示自噬新功能

　　

生物通报道  来自意大利的研究人员在新研究中证实，FGF信号通过自噬调控了骨骼生长。这一重要的研究发现发布在11月23日的《自然》（Nature）杂志上。

骨骼生长依赖于生物合成和分解代谢过程。尽管当前已明确确立了前者的作用，却尚不清楚后者促成促生长信号通路的机制。自噬是机体所有细胞具有的一种关键分解代谢机制和大分子物质降解回收过程。

在生理条件下，细胞的基础自噬活性能清除细胞内老化、受损的生物大分子和细胞器等，以维持正常的细胞生物学功能；在饥饿、能量缺乏等代谢应激状态下，细胞通过自噬降解老化、受损的生物大分子和细胞器等，能获得能量来源和重建的物质，以维持细胞的基本生命活动。因此，自噬在维持生物体稳态过程中起重要作用，并参与了多种疾病的发生和发展（延伸阅读：Nature：揭示自噬的抑癌效应 ）。

由意大利Dulbecco Telethon研究所的Carmine Settembre领导的研究小组，想知道自噬是否也在骨骼生长中发挥了重要的作用。

脊椎动物的骨骼发育有两种主要的机制：膜内骨化和软骨内骨化。前者，造骨细胞由间叶细胞直接分化形成；而后者，骨的形成需要经历两步，首先是间叶细胞分化成软骨细胞，形成软骨，然后由造骨细胞侵入软骨并开始骨化。颅骨主要通过膜内骨化形成，躯干骨和四肢骨则主要通过软骨内骨化形成。

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软骨内的骨化过程起始于软骨的中央，软骨由此被分成相对应的两个生长板。生长板内成熟的软骨细胞不断退化并被骨所取代，同时新的软骨细胞通过增殖又不断产生，从而保证了骨化向两端推进时生长板能够维持一定的厚度。当骨骼发育到成熟阶段，生长板完全被骨化，骨的纵向生长也随之停止。软骨生长板是骨形成之前的模板，它决定了骨的纵向生长速度和骨的最终长度。

在这篇Nature文章中，研究人员证实在出生后发育过程中生长板软骨细胞中诱导了自噬，自噬调控了软骨细胞外基质（ECM）主要元件II型胶原蛋白(Col2)分泌。软骨细胞中缺失自噬相关基因7 (Atg7)的小鼠显示Ⅱ型前胶原(PC2) 储存于内质网中，细胞外基质中Col2纤维网络形成缺陷。

令人惊讶的是，研究人员发现出生后诱导的软骨细胞自噬是由生长因子FGF18通过FGFR4和JNK依赖性激活自噬起始复合物VPS34–beclin-1所介导。在来自Fgf18−/−胚胎的生长板中自噬完全受到抑制，Fgf18+/−杂合子小鼠和Fgfr4−/−小鼠在出生后发育过程中无法诱导自噬，其生长板中的Col2水平降低。此外，研究人员还证实在体内采用药物激活自噬可以挽救Fgf18+/−和Fgfr4−/−表型，表明了自噬是骨骼中FGF信号的一个新效应因子。

新研究证实了，自噬是对骨骼生长至关重要的一个发育调控过程，并确定了FGF信号是软骨细胞中一个极其重要的自噬调控因子。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

FGF signalling regulates bone growth through autophagy

Skeletal growth relies on both biosynthetic and catabolic processes1, 2. While the role of the former is clearly established, how the latter contributes to growth-promoting pathways is less understood. Macroautophagy, hereafter referred to as autophagy, is a catabolic process that plays a fundamental part in tissue homeostasis3. We investigated the role of autophagy during bone growth, which is mediated by chondrocyte rate of proliferation, hypertrophic differentiation and extracellular matrix (ECM) deposition in growth plates……