Cell综述：低氧诱导因子HIF

　　

生物通报道：氧分子 (O₂)是线粒体ATP和许多细胞内生化反应所必需的一种关键底物，因此其稳态的维持对于大多数物种生存至关重要。在O₂分子出现匮乏的时候，哺乳动物细胞就会出现多种适应情况，比如低氧诱导因子HIF，mTOR，自噬，以及ER应激反应。

低氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factors）最早是由Semenza等发现，他们通过缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素（erythropoietin，EPO）基因表达了一种DNA结合蛋白，这种蛋白广泛存在于慢性缺氧细胞中，结合点位于Epo的3’端增强子第一部分，由50个左右核苷酸组成，故取名低氧诱导因子。

一般认为HIF是诱导低氧基因和修复细胞氧内环境的核心调节因子，11月19日出版的Cell杂志为了介绍这种因子的作用，特别在SnapShot单元总结了HIF最新的研究报道，这为更好的理解低氧水平中HIF的作用提供了资料。

激活PKM2基因转录

丙酮酸激酶的PKM1及PKM2亚型，是PKM2基因的选择性剪接产物。PKM2，而非PKM1，可改变癌细胞糖代谢以参与肿瘤发生，其机制尚不能通过PKM2已知的生化特性来解释。在这篇文章中，研究人员发现PKM2基因转录可被缺氧诱导因子1（HIF-1）激活。PKM2直接与HIF-1α亚基相互作用，并通过增强HIF-1与缺氧应答分子的结合及p300向缺氧应答分子募集来促进HIF-1目的基因反式激活，然而，PKM1却无法调控HIF-1的活动。

PKM2与脯氨酰羟化酶3（PHD3）的相互作用增强了PKM2与HIF-1α的结合及PKM2的共活化功能。质谱分析法及抗羟基脯氨酸抗体测定法证实了PKM2对脯氨酸-403/408的羟基化作用。敲除PHD3可抑制PKM2的共活化功能、减少糖摄入及乳酸产生，并增加癌细胞氧耗量。因此，PKM2可参与到一个促进癌细胞HIF-1反式激活的正反馈回路中并且使癌细胞糖代谢程序重编。

在胰岛素抵抗和2型糖尿病形成过程中的作用

德克萨斯大学达拉斯分校的Jung-whan (Jay) Kim博士和加州大学圣地亚哥分校的同事们，发现一种叫做HIF-1α的蛋白在肥胖小鼠的胰岛素抵抗和2型糖尿病形成过程中起关键作用。

研究人员采用遗传工程技术使得小鼠的脂肪细胞缺失HIF-1α蛋白。而小鼠体内的其他细胞类型和组织中仍然生成了HIF-1α。尽管喂给高脂饮食时小鼠变得肥胖，但它们没有像遗传正常的肥胖小鼠那样形成胰岛素抵抗和糖尿病。

体内的细胞通过消耗氧气来生成能量。但如果氧含量下降，例如在剧烈运动过程中或是处于高海拔地区时，细胞会进入缺氧状态。针对氧缺乏，细胞会转变它们的新陈代谢。细胞不再生成能量，而是转而生成可损伤或是杀死细胞活性氧簇分子。为了帮助减轻损害，缺氧细胞会激活HIF-1α，HIF-1α转而关闭活性氧簇生成，向炎性细胞发送信号让其迁移到缺氧区域。

Kim说，一些制药公司正在开发HIF-1α抑制剂以阻断这一蛋白发挥功能，这有可能在某一天促成治疗肥胖人群2型糖尿病和胰岛素抵抗的新药物疗法。但医药行业研究HIF-1α抑制剂的主要原因是针对癌症。

乳酸诱导的作用

研究人员发现了一种依赖于乳酸积累的低氧应答过程，在低氧条件下，乳酸的合成会增加。NDRG3是一种新发现的氧调节蛋白， 期会在正常氧浓度下会通过PHD2/VHL依赖性途径发生降解，但在低氧情况下，能够通过与积累的乳酸结合避免降解过程的发生。而这种稳定的NDRG3会与c-Raf结合，介导低氧诱导的Raf-ERK途径激活，促进血管生成和细胞生长。抑制细胞内的乳酸合成能够消除NDRG3介导的低氧应答。

这项研究揭示了乳酸诱导的低氧应答过程的分子基础，对于开发治疗低氧诱导疾病的靶向性治疗方法具有重要意义。

（生物通：万纹）

原文摘要：

SnapShot: Hypoxia-Inducible Factors

Molecular oxygen (O2) is a key substrate for mitochondrial ATP production and numerous intracellular biochemical reactions. The maintenance of O2 homeostasis is therefore essential for the survival of most species. During O2 deprivation, mammalian cells rely on multiple adaptations mediated by the hypoxia-inducible factors (HIFs), mTOR, autophagy, and the ER stress response. This SnapShot will summarize recent reports expanding our current understanding of HIF-dependent adaptations to low O2 levels.