Cell揭示细胞命运调控新范式

来自瑞士FMI的Susan Gasser和她的研究小组，在线虫中找到了长期寻求的一种锚蛋白，这一以往未知的 Chromodomain蛋白CEC-4直接将失活的染色质隔离在核膜处。在发布于《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中，他们描述了CEC-4促成细胞核3D组织结构的机制，并确定了核锚定帮助稳定细胞命运决定的一种新范式。

　　

生物通报道  来自瑞士Friedrich Miescher 生物医学研究所（FMI）的Susan Gasser和她的研究小组，在线虫中找到了长期寻求的一种锚蛋白，这一以往未知的 Chromodomain蛋白CEC-4直接将失活的染色质隔离在核膜处。在发布于《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中，他们描述了CEC-4促成细胞核3D组织结构的机制，并确定了核锚定帮助稳定细胞命运决定的一种新范式。

尽管在分裂间期细胞核内，我们的基因在物理上非常的动态，快速且随机地发生改变，也存在着一些亚核区室将处于非活化状态的基因隔离开来，有可能表达的基因则定位在其他的区域。但目前仍不清楚这种亚区室化是偶然出现的，还是故意隐藏了非活化的DNA。更重要的是，也不了解观察到的3D组织结构对于细胞命运和生物发育的重要性。

Susan研究小组的博士生Adriana Gonzalez-Sandoval利用荧光显微镜在线虫中进行了遗传筛查，寻找将非活化的DNA锚定在核膜内表面的蛋白。这一因子是从前未知的线虫chromodomain蛋白(CEC-4)，它与核膜稳定连接，并结合了包含甲基化H3K9的染色质（延伸阅读：Cell重点论文：边缘的甲基化 ）。Gasser说：“这就是研究团队找寻了好久的锚定。我们的研究结果第一次证实，确实有一种特异的分子机制导致了观察到的非活化染色质核组织结构。它并非是偶然发生的。”

但在科学领域事情常常就是这样，这一长期寻找的在核组织中发挥作用的因子并未如预期那样起作用。Gonzalez-Sandoval说：“看到在正常生长情况下缺乏这种锚定转录并未发生改变我们感到非常惊讶。即便这一蛋白存在，且明确将异染色质锚定在了核边缘，它都无关紧要：没有CEC-4线虫仍然正常发育，必需基因获得转录，非活化基因原封不动。我们都在想，这种锚定有什么好处呢？”

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正如谚语所说，“各得其所，一切妥帖”——在扰乱或压力状况下秩序最为有用。事实上，在第二组实验中，Gonzalez-Sandoval证实当线虫胚胎被迫分化为肌肉时CEC-4稳定了发育。科学家们发现锚定染色质帮助有力维持了诱导肌肉分化程序，抑制了其他的细胞命运。
 
Gasser说：“一开始这是一个令人困惑的结果，它揭示出了基因空间隔离促成分化的一个基本原理。隔离并未驱动分化，而是让‘让事情走上正轨’，帮助限定了只诱导肌肉基因。”尽管在标准实验室条件下没有明显地影响发育，通过在适当的阶段扰乱发育，科学家们揭示出了核锚定在帮助稳定细胞命运决定中所做的贡献。

Gasser 说：“尽管在许多方面出人意外，我们的结果提出了引人注目的见解：使得我们能够分开定位与抑制，帮助我们确定了核锚定帮助稳定细胞命运决定的一个新范式。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Perinuclear Anchoring of H3K9-Methylated Chromatin Stabilizes Induced Cell Fate in C. elegans Embryos

Interphase chromatin is organized in distinct nuclear sub-compartments, reflecting its degree of compaction and transcriptional status. In Caenorhabditis elegans embryos, H3K9 methylation is necessary to silence and to anchor repeat-rich heterochromatin at the nuclear periphery. In a screen for perinuclear anchors of heterochromatin, we identified a previously uncharacterized C. elegans chromodomain protein, CEC-4. CEC-4 binds preferentially mono-, di-, or tri-methylated H3K9 and localizes at the nuclear envelope independently of H3K9 methylation and nuclear lamin. CEC-4 is necessary for endogenous heterochromatin anchoring, but not for transcriptional repression, in contrast to other known H3K9 methyl-binders in worms, which mediate gene repression but not perinuclear anchoring. When we ectopically induce a muscle differentiation program in embryos, cec-4 mutants fail to commit fully to muscle cell fate. This suggests that perinuclear sequestration of chromatin during development helps restrict cell differentiation programs by stabilizing commitment to a specific cell fate.