上海生科院两PI连发Cell，Cell Res文章解析新机制

　　

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组和计算生物学研究所杨力研究组合作，揭示了RNA编辑修饰酶ADAR1作为RNA结合蛋白调控miRNA产生，并调控人源胚胎干细胞神经分化的新功能和新机制。

这一研究成果公布在Cell Research杂志上。

这项研究利用建立的人胚胎干细胞定向神经分化体系为模型，通过抑制其表达，在全转录组水平系统研究了ADAR1对人胚胎干细胞定向神经分化的影响。研究发现，降低ADAR1的表达并不影响人胚胎干细胞的干性，但降低了其定向分化为神经细胞的潜能。

有意思的是，抑制ADAR1的表达，显著地改变了人胚胎干细胞定向神经分化过程中重要mRNA和miRNA的表达，但是mRNA和miRNA表达水平的改变并不依赖于ADAR1的RNA编辑活性，而是由其RNA结合蛋白能力决定的。进一步机制研究证明，除了A-to-I催化活性，ADAR1还具有RNA结合蛋白功能活性。ADAR1可以直接结合前体miRNA（如pri-miR302等）的茎环结构，调控与干细胞干性维持和命运决定相关的miRNA（如miR302家族等）的加工成熟，进而改变了人胚胎干细胞定向分化为神经细胞的能力。

这一研究结果在全转录组水平阐明了ADAR1作为RNA结合蛋白调控miRNA产生、并促进人源胚胎干细胞定向神经分化的新功能及其机制，对深入探索ADAR1在人早期发育过程中的功能研究意义重大。

同时这两位研究人员早先也在Cell杂志上发表了题为“Microexons Go Big”的评述性文章，对神经特异微小外显子剪接调控机制进行了点评。

人类外显子的平均长度约为150个核苷酸，一直以来，由于各种条件的限制，对微小外显子（小于51个核苷酸，最小可至3个核苷酸）的存在、剪接调控、及其功能作用等的研究一直进展缓慢。

两个研究组在Cell和Genome Research上独立发表了两项令人振奋的研究结果，对微小外显子在不同物种中进行了深入有效的系统发掘，深入揭示了神经特异RNA结合蛋白因子对微小外显子正常剪接调控的重要作用，研究进一步表明微小外显子正常剪接与神经发育密切相关，而异常剪接调控则可能导致了多种神经性疾病，如自闭症等。

这两项工作不仅揭示了体内广泛存在的微小外显子剪接调控及其重要功能作用，更为深入研究（物种差异的）可变剪接调控提供了新思路和新（微小外显子水平的）基础。陈玲玲研究员和杨力研究员介绍了这一成果， 并指出这些发现将有助于揭示神经发生，以及自闭症等疾病背后的作用机制。

原文标题：

Microexons Go Big

ADAR1 is required for differentiation and neural induction by regulating microRNA processing in a catalytically independent manner