复旦大学Cell子刊发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学、加州大学圣地亚哥分校及北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在新研究中证实，是WT1招募TET2来调控靶基因表达，抑制了白血病细胞增殖。这一研究发现发布在2月19日的《分子细胞》（molecular cell）杂志上。

任职于复旦大学及北卡罗来纳大学的熊跃（Yue Xiong）教授、加州大学圣地亚哥分校的管坤良（Kun-Liang Guan）教授以及复旦大学的叶丹（Dan Ye）博士是这篇论文的共同通讯作者。

TET蛋白家族的发现开辟了表观遗传与恶性肿瘤关系研究的新道路，3种TET蛋白均可催化5-甲基胞嘧啶（5mC）生成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）（延伸阅读：复旦大学最新Cell文章 ）。TET2 DNA双加氧酶通过调节DNA甲基化以及大量基因的表达，在调控细胞身份及抑制肿瘤发生中发挥了重要的作用。因突变等因素导致的TET2蛋白表达量及其催化产物5hmC含量减少与血液系统恶性肿瘤的发生发展密切相关。但像大多数其他的染色质修饰酶一样，目前人们尚不清楚TET2被招募到特定基因组位点的机制。

Wilms肿瘤基因(Wilms' tumor gene,WT1)是最早发现的与Wilms肿瘤的发生、发展有关的基因，其等位基因的功能缺失可导致Wilms肿瘤。WT1可以抑制胰岛素样生长因子Ⅱ、集落刺激因子、PAx2等多种生长因子及受体基因的转录，最先被认为是一种肿瘤抑制基因。近来认为WT1还具有激基因转录的功能，有类癌基因样活性，在肿瘤的发生中起一定作用。并且发现WT1在白血病细胞中高度表达并与白血病的发生、发展及预后有关。

在这篇文章中研究人员报告称，发现在急性髓系白血病（AML）中序列特异性的转录因子WT1以一种与TET2、IDH1和IDH2相互排斥的方式发生了突变。他们证实通常情况下，WT1可与TET2发生物理互作并将TET2招募至靶基因处激活它们表达。TET2以一种依赖于WT1的形式抑制了白血病细胞增殖及克隆形成。而多个源自AML的TET2突变则破坏了WT1与TET2之间的互作。

这些研究结果揭示出了将TET2靶向基因组中特异DNA序列的一种机制。研究结果还为AML中WT1和TET2突变之间的相互排斥提供了一种解释，并证明了IDH1/2-TET2-WT1信号通路在抑制AML中发挥了重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

WT1 Recruits TET2 to Regulate Its Target Gene Expression and Suppress Leukemia Cell Proliferation

The TET2 DNA dioxygenase regulates cell identity and suppresses tumorigenesis by modulating DNA methylation and expression of a large number of genes. How TET2, like most other chromatin-modifying enzymes, is recruited to specific genomic sites is unknown……

作者简介：

熊跃：教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国北卡罗纳大学生物化学与生物物理系William R.Kenan 教授。曾获北卡大学“Jefferson-Pilot奖”，北卡大学“Hettleman学者成就奖”，“美国癌症协会青年研究人员奖”，“Pew学者奖”，“美国国防部乳腺癌研究职业发展奖”， 以及“美国癌症研究协会Gertrude B. Elion研究奖”。现任北卡大学Lineberger癌症中心细胞生物学项目领导，分子与细胞生物学(Molecular and Cellular Biology) 编委, 及多家期刊和基金会不定期评审员。目前研究领域为肿瘤和干细胞周期调控、乳腺癌小鼠动物模式, 和蛋白泛素化。

管坤良：美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）药学系教授。研究方向为细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究

叶丹：博士，复旦大学生物医学研究院副研究员，PI。目前，主要围绕”代谢与人类疾病”,开展”乙酰化调控代谢酶分子机制”和”代谢中间物参与表观遗传调控分子机制”两方面研究工作。迄今,在Cancer Cell, Genes&Development, Cell Metabolism, EMBO J, Oncogene，Circulation Research等国际核心期刊共发表SCI论文28篇，其中第一作者或共同通讯作者论文12篇。现主持国家自然科学基金面上项目、上海市教委科研创新重点项目、复旦大学“卓学人才计划”各一项，并作为课题负责人参与了“国家重点基础研究发展计划项目”一项。