Cell子刊揭示抑癌基因RB的全新功能

　　

生物通报道  科学家们揭示出了最早发现的一个抑癌基因：视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB) 基因的全新功能，这一研究发现有可能促使开发出令人兴奋的新疗法。

这一基因之所以被称作为RB，是因为其突变可引起一种相同名字的罕见儿童眼癌，众所周知RB在阻止健康细胞失控分裂中发挥重要作用（延伸阅读：Nature解开抑癌基因RB长期谜题 ）。

现在由英国癌症研究院和英国伦敦大学学院的科学家们领导的一项新研究发现，这一基因还有另外一个重要的功能：帮助将断裂的DNA链重新“粘合”到一起。

研究表明，一些利用癌症DNA修复弱点的现有药物可以有效地对抗有RB基因突变的肿瘤。

这项发表在3月26日《Cell Reports》杂志上的研究得到了众多机构，包括英国癌症研究中心、全球癌症研究基金会、维康信托基金会和英国癌症研究所自身的资助。

在许多的癌症中都存在RB1基因突变，研究人员发现突变阻止了有效修复断裂的DNA链。这可以造成染色体异常，导致肿瘤形成及驱动癌症演化为更具侵袭性的形式。

许多的常见癌症类型都有RB1突变，包括一些难治性癌症例如三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和侵袭性的前列腺癌。

研究人员删除了实验室培养人类和小鼠癌细胞中的RB1基因，观测了各种表明DNA修复缺陷的指标。他们发现相比于RB1发挥功能的细胞，在缺失RB1的细胞中有更多的双链DNA断裂和染色质异常。

在另一项实验中，研究人员证实RB1蛋白连接另外两个蛋白XRCC5和XRCC6形成了一个修补断裂DNA链的分子簇。

RB1是在上世纪80年代首次被发现，很久以前人们就知道它在控制细胞分裂中发挥重要作用。它是在对一种叫做视网膜母细胞瘤的罕见眼癌研究中被发现，大约一半的视网膜母细胞瘤病例都是由遗传的RB1基因突变所引起。

英国癌症研究所癌症生物学研究小组负责人Paul Huang博士说：“RB基因是最早发现以及最有名的抑癌基因之一，因此能够鉴别出它的一种全新功能令人感到非常兴奋。众所周知RB基因可以帮助控制细胞分裂，但我们发现了它的另一个重要工作即将断裂的DNA链重新粘合到一起。我们的研究对于癌症患者有可能具有实际意义，因为当前已有一些利用DNA修复弱点的药物，这为测试它们对抗RB基因突变癌症的效应提供了一个理由。”

英国伦敦大学学院癌症研究所癌症生物学教授、癌细胞信号研究小组负责人Sibylle Mittnacht教授说：“我们对这一新研究发现感到非常兴奋。在肺癌和乳腺癌等许多重要的癌症中都有RB基因突变。我们的研究工作证实这些突变使得癌症的DNA变得有缺陷。由于这一原因，这些癌症可以演变成更具侵袭性、抵抗治疗的形式。同时，这一研究发现为这些癌症指出了一些新的更有效的治疗途经。”

英国癌症研究中心科学传播经理Kat Arney说“缺陷的DNA修复信号通路是癌症的阿喀琉斯之踵，一些靶向替代DNA修复‘工具箱’例如RB1的药物可能成为癌症患者强有力的潜在疗法。英国癌症研究中心的科学家们正站在开发这些治疗方法的前沿，我们希望在未来可以看到转化这一新发现让患者受益。”

全球癌症研究基金会主任Helen Rippon博士说：“就像机械师不了解汽车的运作就无法修理它一样，不了解这些断裂的基因科学家们无法找到新的癌症疗法。研究癌症生物学的具体细节对于我们能否为确诊罹患癌症的患者带来更光明的未来至关重要，我们很高兴能够为这项重要的研究提供资助。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Direct Involvement of Retinoblastoma Family Proteins in DNA Repair by Non-homologous End-Joining

Deficiencies in DNA double-strand break (DSB) repair lead to genetic instability, a recognized cause of cancer initiation and evolution. We report that the retinoblastoma tumor suppressor protein (RB1) is required for DNA DSB repair by canonical non-homologous end-joining (cNHEJ). Support of cNHEJ involves a mechanism independent of RB1’s cell-cycle function and depends on its amino terminal domain with which it binds to NHEJ components XRCC5 and XRCC6. Cells with engineered loss of RB family function as well as cancer-derived cells with mutational RB1 loss show substantially reduced levels of cNHEJ. RB1 variants disabled for the interaction with XRCC5 and XRCC6, including a cancer-associated variant, are unable to support cNHEJ despite being able to confer cell-cycle control. Our data identify RB1 loss as a candidate driver of structural genomic instability and a causative factor for cancer somatic heterogeneity and evolution.