38岁华人学者：衰老表观遗传学

　　生物通报道：早年毕业于北京大学的党魏伟（Weiwei Dang，音译）早在中学时代就对生命科学充满了兴趣，高中时他曾在北京大学分子生物学家茹炳根实验室学习了一年，当时茹炳根研究组研发出了一种新方法，能检验实验兔体内的金属硫蛋白浓度，用来作为环境水平中重金属的指标。

也就是在这段时间里，他找到了自己的职业目标，“当时，每个人都说美国是最前沿生物医学研究的聚集地”，因此他选择了南伊利诺伊大学深造，并加入了生化学家Blaine Bartholomew的研究队伍，开始了染色质和表观遗传学的研究生涯。

在Bartholomew的实验室，党魏伟解析了染色质重构酶ISW2 与核小体之间的相互作用，他绘制出了ISW2与核小体结合处的DNA位置，之后又弄清楚了这些酶上的结合位点[1][2]。

“老实说，他完成了一些相对困难的工作”，Bartholomew说（现就任于德州大学MD安德森癌症中心），他认为其使用的DNA光亲和方法（photoaffinity approach，生物通译）需要大量的耐心和细节专注力，“这需要高超的技术。”

党魏伟对染色质生物学十分感兴趣，在其完成了博士学习工作后，他又开始寻找博士后导师，一次会议上，来自宾州大学佩雷尔曼医学院的Shelley Berger引起了他的注意。2006年他加入了Berger实验室，开始进行表观遗传学在衰老过程中作用的研究。在相关研究中，他们首先纯化了年轻和年老的酵母细胞，然后通过抗体分析组蛋白修饰的作用，希望能了解衰老过程中，这些元件发生了什么变化。结果研究人员发现在组蛋白H4的赖氨酸16（K16)残基上，乙酰化程度提高了。

随后他们进行了深入探索，又发现Sir2蛋白可去除细胞的H4赖氨酸 16乙酰化作用还可能诱导其他沉默蛋白的生成。在老化的酵母细胞中，Sir2蛋白逐步减少，并且伴随H4赖氨酸 16乙酰化作用加剧，部分区域的组蛋白消失，这导致某些基因座的沉默机制停止。

Sirtuins是一类保守的NAD+依赖的脱乙酰基酶，具有通过各种途径延长有机体寿命的能力。因此也是衰老科学家们关注的焦点，这项研究以酵母Sir2为研究对象，解析它对细胞寿命的调节机制，研究表明Sirtuins从演化角度来讲其一个保守的功能，即通过使端粒染色质保持不变，来调控复制性衰老。

现在，党魏伟在贝勒医学院创建了自己的实验室，他依然进行着Sir2等多种表观因素在衰老中作用的研究，其研究组也尝试利用一种高通量方法筛选影响寿命的过表达基因，这种方法是党魏伟主要研发，并在Berger实验室成形的。目前他的实验室也开始了哺乳动物模型系统的研究，希望能利用间充质干细胞将酵母中的发现复制到哺乳动物中。

“对科学而言，聚焦于具体的机制和问题是一种可大可小的能力，但是能提出相关的重要问题和假说，这就很关键，”Berger 说，“他有能力做到这一点。我认为这是作为一个独立科学家的重要标志。”

参考文献：

1.W. Dang et al., “Regulation of ISW2 by concerted action of histone H4 tail and extranucleosomal DNA,” Mol Cell Biol, 26:7388-96, 2006. (Cited 55 times)
2. W. Dang, B. Bartholomew, “Domain architecture of the catalytic subunit in the ISW2-nucleosome complex,” Mol Cell Biol, 27:8306-17, 2007. (Cited 65 times)
3. W. Dang et al., “Histone H4 lysine 16 acetylation regulates cellular lifespan,” Nature, 459:802-07, 2009. (Cited 264 times)