Science提出免疫耐受新概念

　　

生物通报道  起源于胸腺，自身免疫调控因子(Aire)蛋白控制了一个阻止免疫系统攻击自身身体的关键机制。个体的T细胞可攻击不同的物质；Aire通过生成一个mRNA转录物库，编码机体一些分化细胞类型特征性的蛋白质促进了免疫耐受。源自这些蛋白质的肽显示在胸腺髓质上皮细胞表面的主要组织相容性复合物分子上。

研究人员在Aire基因敲除（Aire-KO）小鼠中观察发现，在生命的最初几周，表达Aire可阻止自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED)个体自身免疫引起的特征性器官衰竭。这一疾病的病理学至今仍是个谜题：为什么在缺失Aire的情况下如此局限的一些组织会易于受到免疫攻击？

来自美国和韩国的研究人员开展了一项研究，调查了围产期表达Aire的重要性以及在成体小鼠免疫系统中它的情况有什么不同。研究结果发布在近期的《科学》（Science）杂志上。

研究人员首先检测了年轻和老年Aire野生型（Aire-WT）和Aire-KO小鼠的胸腺，发现在围产期和老年小鼠体内，Aire表达在上皮细胞的表面。表达自身抗原的B细胞失活就叫做克隆清除（clonal deletion）；他们在围产期和成人小鼠中都观察到了Aire依赖性的克隆清除。

研究人员随后检测了胸腺中的调节性T细胞(T Regulator Cell,Treg细胞)池在维持免疫耐受中所起的重要作用。他们在出生后两天就观察到了Treg细胞的存在，在4天时它们发育为大量的细胞群。在35天内它们继续增长。剔除Treg细胞后年龄为0-10天的小鼠显示出Aire-KO小鼠特征性的多器官自身免疫，但是在35-45天时间窗的小鼠，剔除Treg细胞则对它们的体重增长或生存没有任何的显著影响。

进一步证实这一研究发现后，研究人员认为在围产期年龄窗是Aire促进了Treg细胞生成。随后研究人员应用一种可诱导的Treg细胞谱系追踪系统确定了围产期生成的Treg细胞的表型特征。他们很容易地区分出了成年期标记和围产期标记的Treg细胞群，发现围产期标记的Treg细胞群在停止追踪实验1-8周内减少至只占细胞群的较小的比例。

围产期生成Treg细胞的持续存在使研究人员得以研究它们的功能。他们的研究结果强有力地表明，围产期生成的Treg细胞群表现不同的功能一直持续至成年。将成体Treg细胞群导入到Aire-KO小鼠体内并未改善自身免疫疾病症状；与之相反，给予这些缺陷小鼠围产期生成Treg细胞大大逆转了Aire-KO的病理。

研究人员还在分子或细胞水平上寻求了导致围产期和成年小鼠Treg细胞池差异的理由，发现围产期和成体髓质上皮细胞提呈的肽库不同，成体细胞群似乎提呈的肽更加有限。

根据累积的数据，研究人员认为在围产期年龄窗Aire促进生成了特异性的Treg细胞。“鉴于抗原加工机器及提呈细胞年龄依赖性的差异，年轻和老年小鼠有可能具有不同的Aire依赖性和非依赖性的Treg细胞库。”

此外，他们发现胸腺中围产期生成的Treg细胞池尤其保护了一组确定的组织免于免疫攻击，它与成体Treg细胞活性保护的组织很少重叠。研究人员说：“这种一分为二具有重要的意义，以转移成年供体处分离的Treg细胞为基础的疗法或许不能影响一组特定的自身免疫疾病（延伸阅读：Cell破解免疫耐受之谜 ）。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Regulatory T cells generated early in life play a distinct role in maintaining self-tolerance

Aire is an important regulator of immunological tolerance, operating in a minute subset of thymic stromal cells to induce transcripts encoding peptides that guide T-cell selection. Expression of Aire during a perinatal age-window is necessary and sufficient to prevent the multi-organ autoimmunity characteristic of Aire-deficient mice. We report that Aire promotes the perinatal generation of a distinct compartment of Foxp3+CD4+ regulatory T (Treg) cells, which stably persists in adult mice. This population has a role in maintaining self-tolerance, transcriptome and activation profile distinguishable from those of Tregs produced in adults. Underlying the distinct Treg populations are age-dependent, Aire-independent differences in the processing and presentation of thymic stromal-cell peptides, resulting in different T-cell receptor repertoires. Our findings expand the notion of a developmentally layered immune system.