卢雄斌博士Nature用“毒蘑菇”来治癌症

来自德克萨斯大学MD安德森癌症的研究人员找到了一种基于α-amanitin的抗体药物偶联剂（ADCs）来作为解决方案。他们在小鼠研究中证实以POLR2A基因作为靶向目标的ADCs可以高效地治疗大肠癌。这种药物可以让肿瘤完全消退，且毒性大大减小。ADCs提高了对癌细胞的靶向作用，且对健康细胞的影响很小。

　　

生物通报道  一段时间以来，癌症科学家们一直认为来源于死帽蕈（death cap mushroom）这种有毒蘑菇的α-鹅膏蕈碱（α-amanitin）是一种可能的癌症治疗方法。然而由于它有引起肝毒性的倾向，其作为有效疗法的潜力受到限制。

来自德克萨斯大学MD安德森癌症的研究人员找到了一种基于α-amanitin的抗体药物偶联剂（antibody drug conjugates，ADCs）来作为解决方案。他们在小鼠研究中证实以POLR2A基因作为靶向目标的ADCs可以高效地治疗大肠癌。这种药物可以让肿瘤完全消退，且毒性大大减小。ADCs提高了对癌细胞的靶向作用，且对健康细胞的影响很小。

癌症生物学副教授卢雄斌（Xiongbin Lu）博士观察发现，当常见抑癌基因TP53被删除导致癌症生长时，附近的另一个基因POLR2A也会被删除（延伸阅读：高产华人科学家Nature发表p53研究新发现 ）。正常细胞有两个拷贝的POLR2A和TP53基因。卢雄斌的研究靶向的是只有一个POLR2A和TP53基因拷贝的癌症，这代表了53%的大肠癌，62%的乳腺癌和75%的卵巢癌。

卢雄斌说：“POLR2A是细胞存活必需的一个基因，包括癌细胞。由于只有一个拷贝，癌细胞对抑制这一基因更加敏感。”

卢雄斌的研究发布在4月22日的《自然》（Nature）杂志上。

发现POLR2A与TP53同时被删除意味着，一些疗法可以更精确地靶向使得癌细胞旺盛生长的遗传过程。认识到一个拷贝的POLR2A可以使得癌症生长，为研究人员提供了一个新的打击靶点。结果证实一种基于蘑菇毒素的ADC可以抑制它。由于有人认为α-amanitin可以特异性地抑制POLR2A，卢雄斌研究小组测试了这一药物。

卢雄斌说：“研究人员付出了巨大的努力在癌症研究中恢复TP53的活性。然而由于TP53信号的复杂性，还没有任何一种基于TP53的疗法被成功转化为临床癌症治疗。α-amanitin可以抑制POLR2A编码的一种酶。我们发现用低剂量的α-amanitin来抑制POLR2A可以阻止癌细胞生长并降低毒性。”

“我们预计，抑制POLR2A将会成为具有这种常见遗传改变的人类癌症的一种新型的治疗方法，”卢雄斌说。

补充知识：

死帽蕈，又称毒鹅膏，对人类有巨大毒性。只需30克就可致死，而且很难及时诊断出来。这种真菌正迅速蔓延至全球，而且它无论是外观还是气味都跟很多可食用的蘑菇很像。在食用死帽蕈后的6到24个小时内，你都不会感到任何不适。等过了那段时间，你就会开始恶心、呕吐并出现其他肠胃方面的问题。这段延迟使得医生很难将这些症状与食用蘑菇联系起来。大多数时候，医生都会以为病人只是肠胃不适，然后只进行输液治疗，最后证明这也只是徒劳。食用死帽蕈后，一种叫α-鹅膏蕈碱的物质会来到肝脏和肾脏，最后导致器官衰竭。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TP53 loss creates therapeutic vulnerability in colorectal cancer

TP53, a well-known tumour suppressor gene that encodes p53, is frequently inactivated by mutation or deletion in most human tumours1, 2. A tremendous effort has been made to restore p53 activity in cancer therapies3, 4, 5, 6, 7. However, no effective p53-based therapy has been successfully translated into clinical cancer treatment owing to the complexity of p53 signalling. Here we demonstrate that genomic deletion of TP53 frequently encompasses essential neighbouring genes, rendering cancer cells with hemizygous TP53 deletion vulnerable to further suppression of such genes. POLR2A is identified as such a gene that is almost always co-deleted with TP53 in human cancers. It encodes the largest and catalytic subunit of the RNA polymerase II complex, which is specifically inhibited by α-amanitin……