Science子刊：11个基因联手诊断疾病

来自斯坦福大学医学院，辛辛那提儿童医院等处的研究人员发现了一组11个基因也许是诊断疾病，区分败血症sepsis，即由感染引发的系统炎症，和由非传染源引发的炎症的关键因素。

　　生物通报道：来自斯坦福大学医学院，辛辛那提儿童医院等处的研究人员发表了题为“A comprehensive time-course–based multicohort analysis of sepsis and sterile inflammation reveals a robust diagnostic gene set”的文章，发现了一组11个基因也许是诊断疾病，区分败血症sepsis，即由感染引发的系统炎症，和由非传染源引发的炎症的关键因素。

这一研究成果公布在5月13日的Science Translational Medicine杂志上。

“这项研究证明了基因表达信息可以帮助诊断，”文章作者，斯坦福大学的Tim Sweeney说，“我们很期待如果将这一方法与目前的诊断技术相结合，将会促进败血症的诊断和治疗。”

败血症是是一种极其危险的疾病，这是人体对严重感染的响应，指致病菌或条件致病菌侵入血液循环，并在血液中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身感染。能引起比乳腺癌、前列腺癌和HIV/AIDS更多的死亡人数。在这些人中，通常有30%的人被诊断为败血症死亡，据统计，在美国每年夺去了多达75万人的生命，全球有数百万人因之丧命。

这种疾病的致命率如此之高，主要原因是难以确诊，Sweeney表示，每延迟抗生素治疗一小时，就会增加死亡风险 8%。目前唯一确认感染的方法就是细菌培养，这个过程需要数天。

“因此确实需要一种能在一个小时内就能进行诊断的方法，这不仅吸引生物学家，临床医师们也都十分感兴趣，”Sweeney说。

Sweeney等人发现一组11个基因可以用于预测诊断败血症，这主要是通过分析基于芯片的基因表达数据。研究人员将非感染源炎症与败血症进行比对，找到了82个出现表达差异的基因，之后他们选择了这些基因中差异最大的一些基因，并通过独立数据库进行了验证，证明当与其它指标结合时，这一组11个基因能提高败血症的诊断。

目前这一研究组正在进行两项临床试验，进一步检验基因诊断的有效性，他们也探讨了这些基因表达的蛋白产物是否也能帮助临床医师们早期诊断败血症。

不仅是早期诊断，一些研究人员还提出了提高败血症患者存活率的方法，如来自加州大学圣巴巴拉分校的研究人员发现了肝脏中Ashwell-Morell受体（AMR）的生物学意义，他们不仅描述了AMR的保护机制，而且还提出一种方法将AMR用于治疗应用。

研究者发现，AMR通过快速除去通常存在于血液中的血栓前期成分——包括血小板和促进血栓形成的特定凝血因子，来保护机体。其中最关键的是神经氨酸酶，这是一种存在于很多致病微生物中的酶，例如这项研究所用的肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae），这种菌仍然是全球死亡的五大因素之一。病原体利用神经氨酸酶进入细胞，但是，一旦病原体进入血液中，这种酶就会重构血液循环中血小板和其它糖蛋白的外观。这种重构会指示AMR，在这些血小板和凝血因子有机会引发败血症的致命性凝血障碍之前，去除它们。PNAS：一种提高败血症存活率的新方法

（生物通：张迪）

原文摘要：

A comprehensive time-course–based multicohort analysis of sepsis and sterile inflammation reveals a robust diagnostic gene set

Although several dozen studies of gene expression in sepsis have been published, distinguishing sepsis from a sterile systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is still largely up to clinical suspicion. We hypothesized that a multicohort analysis of the publicly available sepsis gene expression data sets would yield a robust set of genes for distinguishing patients with sepsis from patients with sterile inflammation. A comprehensive search for gene expression data sets in sepsis identified 27 data sets matching our inclusion criteria. Five data sets (n = 663 samples) compared patients with sterile inflammation (SIRS/trauma) to time-matched patients with infections. We applied our multicohort analysis framework that uses both effect sizes and P values in a leave-one-data set-out fashion to these data sets. We identified 11 genes that were differentially expressed (false discovery rate ≤1%, inter–data set heterogeneity P > 0.01, summary effect size >1.5-fold) across all discovery cohorts with excellent diagnostic power [mean area under the receiver operating characteristic curve (AUC), 0.87; range, 0.7 to 0.98]. We then validated these 11 genes in 15 independent cohorts comparing (i) time-matched infected versus noninfected trauma patients (4 cohorts), (ii) ICU/trauma patients with infections over the clinical time course (3 cohorts), and (iii) healthy subjects versus sepsis patients (8 cohorts). In the discovery Glue Grant cohort, SIRS plus the 11-gene set improved prediction of infection (compared to SIRS alone) with a continuous net reclassification index of 0.90. Overall, multicohort analysis of time-matched cohorts yielded 11 genes that robustly distinguish sterile inflammation from infectious inflammation.