诺奖得主Cell解析β2AR信号动态

五月十四日，美国科学院院士、2012年诺贝尔化学家得主、著名结构生物学家Brian K. Kobilka带领的研究小组，借助于双电子共振光谱和9F-fluorine NMR技术，在《Cell》发表学术文章，解析β2AR受体信号转导的动态过程。

　　

美国斯坦福大学医学院分子与细胞生理与医学系著名结构生物学家Brian K. Kobilka教授，也是Confometrx生物技术公司的奠基人之一，2011年当选美国国家科科学院院士。2012年因“G蛋白偶联受体研究”和另一位美国科学家Robert J. Lefkowitz获得2012年诺贝尔化学奖。延伸阅读：Science，Nature聚焦2012诺贝尔化学奖。

Kobilka教授以GPCR（G蛋白偶联受体）结构生物学研究著称，曾在2007年与另外一位科学家Raymond C. Stevens，利用T4溶菌酶融合蛋白方法解析了第一个非视紫红质GPCR晶体结构：人β2肾上腺素受体，这篇发表在Sciene上的文章被引上千次，后来他还独立地通过抗体片段介导法解析了人β2肾上腺素受体的结构。Kobilka教授在GPCR结构生物学方面的重要贡献曾入选2007年Science十大科学突破成果，除此之外，他还荣获过2004年的Javit神经科学探索奖。Brian K. Kobilka多年来坚持不懈，开创了很多GPCRs晶体学上的突破性方法，是揭示β2肾上腺素受体晶体结构的第一人，引导了近年来GPCRs受体晶体结构领域的迅猛发展。尤其令人惊叹的是，他展示了β2肾上腺素受体激活瞬间的晶体构象。

五月十四日，他带领的研究小组借助于双电子共振光谱和9F-fluorine NMR技术在《Cell》发表学术文章，解析β2AR受体信号转导的动态过程。

G蛋白偶联受体（GPCRs）将细胞外环境信号转换为细胞内环境信号的蛋白质。为了对“信号转导过程中细胞外配体对受体细胞质构象的调控”有一个结构性的了解，该研究小组借助于双电子共振光谱和9F-fluorine NMR技术，解析了β2肾上腺素受体（β2AR）胞内结构域的结构动力学。

这些研究表明，非配体化（unliganded）和反向激动剂结合的β2AR，主要存在于两种非活性构象，可在几百微秒的时间内交换。虽然激动剂可使平衡朝着一种细胞质G蛋白的构象转换，但它们不能完全这样做，从而增加了构象的异质性和惰性、中间及活跃状态的共存。

完全转化为活性构象，要求与G蛋白或细胞内G蛋白类似物的后续互动。这些研究表明，激动剂结合位点和G-蛋白偶联接口（一般可引起许多GPCRs中观察到的复杂信号行为）之间存在一种松散的变构耦合。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Structural Insights into the Dynamic Process of β2-Adrenergic Receptor Signaling
Summary: G-protein-coupled receptors (GPCRs) transduce signals from the extracellular environment to intracellular proteins. To gain structural insight into the regulation of receptor cytoplasmic conformations by extracellular ligands during signaling, we examine the structural dynamics of the cytoplasmic domain of the β2-adrenergic receptor (β2AR) using 19F-fluorine NMR and double electron-electron resonance spectroscopy. These studies show that unliganded and inverse-agonist-bound β2AR exists predominantly in two inactive conformations that exchange within hundreds of microseconds. Although agonists shift the equilibrium toward a conformation capable of engaging cytoplasmic G proteins, they do so incompletely, resulting in increased conformational heterogeneity and the coexistence of inactive, intermediate, and active states. Complete transition to the active conformation requires subsequent interaction with a G protein or an intracellular G protein mimetic. These studies demonstrate a loose allosteric coupling of the agonist-binding site and G-protein-coupling interface that may generally be responsible for the complex signaling behavior observed for many GPCRs.