Plos Genetics：靶基因Windpipe对果蝇肠道稳态调控机制

　　

　肠道稳态维持是通过肠干细胞的增殖分化实现的。由于外界病原微生物感染，饮食等环境压力，肠道上皮细胞不断受损，肠干细胞通过自我更新、增殖和分化来维持肠道上皮的完整性。果蝇中肠系统是研究干细胞和组织稳态的重要模型。其稳态受到多种信号通路的综合调控，包括Notch、JAK/STAT、Wnt等。然而，这些信号通路的调控机制尚不十分清楚。

　　近年来，中国科学院动物研究所林鑫华研究组利用果蝇肠道系统为主要研究体系，并深入结合小鼠模型和体外培养的人类胚胎干细胞系统，对肠道稳态维持的分子机制开展了系统的研究工作。

　　研究组前期工作发现，BMP分子Dpp在果蝇的吸收细胞中激活并对肠道稳态维持起着非常重要的作用。重要的是，Dpp信号来源于气管，并作用于肠道，从而揭示了器官间相互对话调节组织稳态的机制（Developmental Cell，2013）。研究组还发现Hh信号通路受到Debra的调节，并通过与JNK信号相互作用共同参与肠道稳态的维持（Stem Cell Reports，2014）。此外，研究组的工作揭示了细胞外基质成员Perlecan不仅能够保持干细胞和基底层之间的粘连，还有助于建立干细胞微环境，从而维持干细胞的活性（Stem Cell Reports，2014）。同时，研究组鉴定了不育系20样激酶和3氧基磺酸转移酶在果蝇肠道稳态中的作用（JGG，2014；Cellular signaling，2014）。近期，林鑫华课题组通过与美国国立卫生研究院（NIH）的Steven Hou实验室合作，采用Gal4/RNAi遗传筛选，鉴定出多种影响中肠干细胞增殖和分化的基因，构建了影响干细胞活性的调控网络（Cell Reports，2015）。

　　为深入研究JAK/STAT信号调控果蝇肠道稳态的分子机理，最近，林鑫华研究组通过ChIP-Seq筛选出一系列参与JAK/STAT信号的潜在靶基因，发现并鉴定了靶基因Windpipe（Wdp）在果蝇中肠稳态中的生物学功能。他们发现Wdp缺失突变体的中肠稳态遭到严重破坏，肠干细胞的增殖活性显著增强，前体细胞的数量明显增加。进一步研究表明，Wdp是通过调控JAK/STAT信号通路参与果蝇中肠稳态维持。更为重要的是，Wdp是通过促进JAK/STAT受体Domeless（Dome）的内吞和溶酶体降解，从而影响JAK/STAT信号的活性。因此，Wdp通过负反馈的方式调节JAK/STAT信号的强度，阻止JAK/STAT信号的持续性激活，以确保组织损伤后的ISC增殖活性恢复到静息状态。该项工作不仅对研究信号转导和组织稳态的维持提出了新的思路，而且对人体JAK/STAT信号相关疾病的诊断疗法有着重要的借鉴意义。

　　该工作于4月29日发表在Plos Genetics杂志上，林鑫华研究组博士生任文燕、博士后张岩为第一作者；该项研究得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院干细胞先导项目的资助。

动物所揭示靶基因Windpipe对果蝇肠道稳态的调控机制

原文摘要：

Windpipe Controls Drosophila Intestinal Homeostasis by Regulating JAK/STAT Pathway via Promoting Receptor Endocytosis and Lysosomal Degradation

The adult intestinal homeostasis is tightly controlled by proper proliferation and differentiation of intestinal stem cells. The JAK/STAT (Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription) signaling pathway is essential for the regulation of adult stem cell activities and maintenance of intestinal homeostasis. Currently, it remains largely unknown how JAK/STAT signaling activities are regulated in these processes. Here we have identified windpipe (wdp) as a novel component of the JAK/STAT pathway. We demonstrate that Wdp is positively regulated by JAK/STAT signaling in Drosophila adult intestines. Loss of wdp activity results in the disruption of midgut homeostasis under normal and regenerative conditions. Conversely, ectopic expression of Wdp inhibits JAK/STAT signaling activity. Importantly, we show that Wdp interacts with the receptor Domeless (Dome), and promotes its internalization for subsequent lysosomal degradation. Together, these data led us to propose that Wdp acts as a novel negative feedback regulator of the JAK/STAT pathway in regulating intestinal homeostasis.