老年痴呆症致病蛋白Aβ42结构得以解析

最近，美国伊利诺伊大学（UIC）的研究人员，确定了与老年痴呆症病情更相关的Aβ42蛋白的分子结构。相关研究结果发表在五月四日的《Nature Structural and Molecular Biology》杂志。

　　

生物通报道：β-淀粉样蛋白（Aβ），39-43个氨基酸组成，是大脑皮质老年斑的主要成分。可溶性二聚体可以有效削弱突触结构和功能。这种二聚体是最小的突触毒性物质，是引起阿尔茨海默病的重要物质。

APP序列断裂形成的Aβ是一种未确定功能的跨膜糖蛋白。APP可以被α-, β-γ-蛋白酶分解；Aβ由β-蛋白酶和γ-蛋白酶的连续作用分解产生。γ蛋白酶产生Aβ的C端，切断在APP跨膜区然后可以产生大量39-43个氨基酸的残基亚型。最常见的残基亚型是Aβ40和Aβ42。两者之中，Aβ40更为常见，但是Aβ42与病情更相关。早发阿尔茨海默病被记录到Aβ42增加，这与APP的变化有关。

最近，美国伊利诺伊大学（UIC）的研究人员，确定了Aβ42蛋白的分子结构。相关研究结果发表在五月四日的《Nature Structural and Molecular Biology》杂志。延伸阅读：Nature子刊：早期检测老年痴呆症的新方法。

本文通讯作者、UIC化学教授Yoshitaka Ishii指出，弄清淀粉样纤维中Aβ42蛋白的物理结构，是了解“它是如何折叠不当，并聚集为有毒斑块”的关键所在。

Ishii和他的同事们发现，在淀粉样纤维中的Aβ42蛋白，会形成三平面结构（称为β板片），它们以一种“S”型互相来回翻转板片。他们还发现，蛋白质上的最后一个氨基酸可在第一次S型翻转时，与一个氨基酸形成一种“盐桥”，从而使结构稳定。盐桥是带正电荷和负电荷的分子或一个分子各部分之间的一个键。

Aβ42的三维结构明显不同于Aβ40——化学性质相似、更丰富的一种蛋白质，也与阿尔茨海默病有关。Aβ40缺乏最后一个氨基酸，这个氨基酸携带形成盐桥所需的负电荷。

Ishii说：“这就解释了为什么Aβ42不与Aβ40相互作用，或将其招募到对神经细胞有毒性的斑块中。”

Ishii说：“Aβ42的结构特点和折叠表现，对阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的淀粉样蛋白蔓延，提供了一个新的视角。我们所设计的针对Aβ40的药物，可能对毒性更大的Aβ42蛋白不怎么有效。”

Aβ42蛋白的化学性质——尤其是它极端的厌水，为化学家和结构生物学家提出了一个严峻的挑战。Ishii说：“有许多实验室一直致力于这一问题，我的研究生Yiling Xiao阐明了它的结构，我对这项工作感到非常自豪。”Yiling Xiao是这项研究的第一作者。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Aβ(1–42) fibril structure illuminates self-recognition and replication of amyloid in Alzheimer's disease
Abstract：Increasing evidence has suggested that formation and propagation of misfolded aggregates of 42-residue human amyloid β (Aβ(1–42)), rather than of the more abundant Aβ(1–40), provokes the Alzheimer's disease cascade. However, structural details of misfolded Aβ(1–42) have remained elusive. Here we present the atomic model of an Aβ(1–42) amyloid fibril, from solid-state NMR (ssNMR) data. It displays triple parallel-β-sheet segments that differ from reported structures of Aβ(1–40) fibrils. Remarkably, Aβ(1–40) is incompatible with the triple-β-motif, because seeding with Aβ(1–42) fibrils does not promote conversion of monomeric Aβ(1–40) into fibrils via cross-replication. ssNMR experiments suggest that C-terminal Ala42, absent in Aβ(1–40), forms a salt bridge with Lys28 to create a self-recognition molecular switch that excludes Aβ(1–40). The results provide insight into the Aβ(1–42)-selective self-replicating amyloid-propagation machinery in early-stage Alzheimer's disease.