厦门大学PNAS表观遗传学新文章

　　

生物通报道  来自厦门大学、加州大学圣地亚哥分校的研究人员证实，热休克蛋白HSP70精氨酸甲基化调控了维甲酸介导的RARβ2基因激活。这项研究发布在6月16日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

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厦门大学药学院的刘文（Wen Liu）教授和加州大学圣地亚哥分校的Michael G. Rosenfeld教授是这篇论文的共同通讯作者。刘文教授主要从事表观遗传调控子（组蛋白修饰酶、去修饰酶、识别修饰的识别子、非编码RNA）在基因转录调控中的作用分子机制研究，及其在癌症等重大疾病发生发展中的应用研究；同时也致力于探寻靶向表观遗传调控子的活性小分子。论文发表在Nature，Cell, Cancer Cell，Molecular Cell, PNAS等科学期刊。

热休克蛋白（HSPs）又称应激蛋白（SP），是机体细胞在一些应激原如环境高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等条件诱导下，激活HSP基因，高效表达的一组进化上高度保守的蛋白质，对机体免受应激因素的损害具有重要作用。近来的研究确立了一些“组蛋白”甲基转移酶和去甲基化酶调控了转录程序，并利用了非组蛋白来作为底物，但尚未深入调查它们对细胞核中HSPs的调控作用。

根据分子量的大小HSPs可分为以下几个家族，即HSP100、HSP90、HSP70、HSP60以及小HSP。HSP70是热休克蛋白家族中最为重要的一族，有20余个成员，进化上高度保守。HSP70作为一种非特异性的细胞保护蛋白，是目前发现的主要分子伴侣蛋白之一，可维持细胞蛋白自稳，提高细胞对应激原的耐受性，使细胞维持正常的生理功能。HSP70分布广泛，参与许多细胞的正常生理过程，直接参与了蛋白质从初生链合成到多亚基复合体折叠、装配的整个生物合成，并参与了蛋白质向内质网的易位、参与了分解错装的蛋白质等，并与新生肽和多肽链中错配的部分结合，对调节蛋白质内环境的稳定具有重要作用（延伸阅读：Nature子刊：华人科学家解析热点蛋白的作用机制 ）。

在这篇文章中研究人员报告称发现，在体外和培养细胞中CARM1/PRMT4和JMJD6可分别使得HSP70的高度保守精氨酸残基R469单甲基化和脱甲基化。功能研究揭示HSP70可通过结合染色质直接调控维甲酸（RA）诱导的RARβ2基因转录，R469甲基化是这一过程的必要条件。HSP70在基因转录调控中所起的作用似乎不同于它的分子伴侣蛋白活性。研究人员证实R469甲基化介导了HSP70与TFIIH直接的互作，后者与RNA聚合酶II磷酸化及转录起始有关联。

新研究扩展了PRMT4和JMJD6靶向非组蛋白底物的清单，并揭示了除在蛋白质折叠和质量控制中的经典作用之外，HSP70蛋白在染色质水平上调控基因转录的新功能。

（生物通：何嫱）

作者简介：

刘文

中组部“青年****”、“闽江学者”特聘教授、博士生导师
 
2001年毕业于厦门大学生物学系，获生物学学士学位；2002年至2005年工作于美国Sanford-Burnham医学研究所； 2011年毕业于美国加州大学圣地亚哥分校生物学系，获生物学博士学位；2011年至 2013年工作于美国加州大学圣地亚哥分校医学院；现任厦门大学药学院教授。主要从事表观遗传调控子（组蛋白修饰酶、去修饰酶、识别修饰的识别子、非编码RNA）在基因转录调控中的作用分子机制研究，及其在癌症等重大疾病发生发展中的应用研究；同时也致力于探寻靶向表观遗传调控子的活性小分子。论文发表在Nature，Cell, Cancer Cell，Molecular Cell, PNAS等科学期刊。研究成果获得两项美国专利。研究获得HUANG MEM SC FND 奖学金（加州大学）, Susan G. Komen for the Cure奖学金以及国家自然基金的支持。2013年入选“国家青年****”。

实验室简介：本实验室的主要研究方向：基因转录的基础分子机制研究；表观遗传调控子在癌细胞中调节基因转录的分子机制研究；大规模筛选组蛋白修饰酶，特别是甲基化和去甲基化酶的非组蛋白底物，建立“非组蛋白密码子”；深化非编码RNA的分子机制及功能研究；筛选，合成和优化靶向表观遗传调控子的活性小分子，以期达到预防和治疗癌症等重大疾病；。

生物通推荐原文摘要：

Arginine methylation of HSP70 regulates retinoid acid-mediated RARβ2 gene activation

Although “histone” methyltransferases and demethylases are well established to regulate transcriptional programs and to use nonhistone proteins as substrates, their possible roles in regulation of heat-shock proteins in the nucleus have not been investigated. Here, we report that a highly conserved arginine residue, R469, in HSP70 (heat-shock protein of 70 kDa) proteins, an evolutionarily conserved protein family of ATP-dependent molecular chaperone……