一项肥胖遗传学重大发现被颠覆

根据哈佛大学医学院（HMS）和波士顿儿童医院带领的一项最新研究表明，一个以前被认为对人体肥胖有重大遗传影响的基因，其实与体重毫无关系。相关研究结果发表在六月二十二日的《自然遗传学》（Nature Genetics）。

　　

生物通报道：根据哈佛大学医学院（HMS）和波士顿儿童医院带领的一项最新研究表明，一个以前被认为对人体肥胖有重大遗传影响的基因，其实与体重毫无关系。该研究的共同资深作者、哈佛医学院遗传学助理教授Steven McCarroll表示，这项研究不仅颠覆了关于肥胖遗传学的一项重大发现，也首次提供了一种有效的方法来分析基因组“特别混乱”的部分，如这个基因的位点。

这项研究发表在六月二十二日的《自然遗传学》（Nature Genetics），将有助于科学家澄清“是否同样复杂区域中的基因与疾病有关”。

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AMY1基因编码一种酶，有助于人类将淀粉变成糖。虽然其他酶也执行这种功能，但AMY1是在唾液中开始这一过程的。这就是为什么饼干在口中足够长的时间之后味道是甜的。人有不同数量的AMY1基因拷贝，和不同数量的酶。

论文的第一作者、McCarroll实验室的研究生Christina Usher称：“有人猜测，因为这种酶有助于使食物中的营养出来，它可能与肥胖有关。”

本文共同资深作者、波士顿儿童医院儿科教授、HMS遗传学教授Joel Hirschhorn，致力于研究影响肥胖的遗传变异。几年前，他开始感兴趣的是：AMY1是否是其中一个遗传变异？他分析了GIANT Consortium采集的全基因组关联数据，发现AMY1和身体质量指数之间没有关联。但由于基因组的该区域非常复杂，AMY1变化如此广泛（每人从两个到14份或以上个拷贝），所以他不确定他的数据能说明整个问题。于是，他求助于McCarroll，想通过合作来回答这个问题。Hirschhorn说：“我们在肥胖遗传学方面有专长，Steve研究小组比较擅长这种复杂的变异。”

试验和错误

Hirschhorn把这一问题搁置，而McCarroll实验室致力于开发某种工具，寻找包含AMY1的基因组区域。McCarroll说：“过去，基因组的这部分是遗传学和分子生物学研究的前沿。”

这并没有阻止科学家尝试。在2014年，另外一个国际研究小组在《Nature Genetics》报道称，AMY1确实与肥胖有关联，而且是实质性的关联。研究人员发现，与具有超过9个AMY1拷贝的人相比，具有少于4个AMY1拷贝的人，发展肥胖的风险更高。AMY1似乎是起保护作用的。相关阅读：Nature子刊揭示新肥胖基因。

他们认为，Hirschhorn的研究之所以没有发现关联，是因为这些研究旨在分析简单的变异，称为单核苷酸多态性（SNPs），而AMY1太复杂了。

同时，McCarroll的小组已经开发出了分子和数学策略，来研究像AMY1变异一样的复杂变异，并想进一步探究其他研究小组的结果。

寻找简单性
使用最近开发的分子生物学技术，Usher以史无前例的细节，获得了AMY1的拷贝数测量及其周围的基因组结构。然后她开发出一种统计框架，来寻找解释数据的潜在模式。McCarroll说：“首先，该地区显得出奇的复杂。”但是Usher发现，广泛的变异有一个更简单的解释：有九种常见的AMY1形式，大多数人都有其中两种的组合。

这些新技术可让McCarroll和Hirschhorn的团队以较之以前更高的准确性，来探讨AMY1的生物学意义。当他们在大约4,500名欧洲人（具有一系列的身体质量指数）的基因组上进行这一分析时，发现AMY1与较高或较低的身体质量指数没有关联。

McCarroll说：“这种形式的复杂变异，虽然很吸引人，但几乎确实对肥胖没有影响，这与科学家之前认为的迥然不同。”

一个不断成熟的领域
作者强调，虽然识别与疾病相关的基因是预防和治疗的关键，但是排除基因也很重要。了解哪些基因值得随访分析，有助于防止科学家浪费多年的工作和其他资源，却没有结果。

McCarroll和Hirschhorn相信，随着用这样的工具来理解复杂的变异，诸如AMY1这样的问题将更容易回答。McCarroll：“在具有这种复杂性的人类基因组上有数百个位点。他们一直都是我们人类基因组知识的黑洞。我认为，这是寻找这些区域的剧本的开始。”

Hirschhorn说：“如果AMY1一直是一个简单的变异，看到这样相反的结果是很令人吃惊的。我们已经确定了识别和确认简单变异的最佳范例，但复杂的变异还没有到那个层次。这是一个年轻的领域，有着其诞生前的阵痛。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Structural forms of the human amylase locus and their relationships to SNPs, haplotypes and obesity
Abstract: Hundreds of genes reside in structurally complex, poorly understood regions of the human genome. One such region contains the three amylase genes (AMY2B, AMY2A and AMY1) responsible for digesting starch into sugar. Copy number of AMY1 is reported to be the largest genomic influence on obesity, although genome-wide association studies for obesity have found this locus unremarkable. Using whole-genome sequence analysis, droplet digital PCR and genome mapping, we identified eight common structural haplotypes of the amylase locus that suggest its mutational history. We found that the AMY1 copy number in an individual's genome is generally even (rather than odd) and partially correlates with nearby SNPs, which do not associate with body mass index (BMI). We measured amylase gene copy number in 1,000 obese or lean Estonians and in 2 other cohorts totaling ~3,500 individuals. We had 99% power to detect the lower bound of the reported effects on BMI4, yet found no association.