昆明植物所PNAS发现安全抗凝血剂

六月二十二日，国际知名期刊《PNAS》刊登了中科院昆明植物研究所的一项最新研究成果。这项研究报道称，岩藻糖化胺聚糖来源的一种寡聚糖片段能够选择性地抑制内源性凝血途径的末位酶复合物因子X酶，由此抑制内源性凝血相关的血栓形成，但不会增加出血风险，可能为安全的抗凝血剂开发奠定了基础。

　　

生物通报道：六月二十二日，国际知名期刊《PNAS》刊登了中科院昆明植物研究所的一项最新研究成果，题为“Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan”。这项研究报道称，岩藻糖化胺聚糖来源的一种寡聚糖片段能够选择性地抑制内源性凝血途径的末位酶复合物因子X酶，由此抑制内源性凝血相关的血栓形成，但不会增加出血风险，可能为安全的抗凝血剂开发奠定了基础。

本文通讯作者分别为中科院昆明植物研究所的三位研究员：赵金华、秦红波和刘吉开。赵金华博士1999年在中山大学获得博士学位，之后在深圳海王集团从事技术研发工作，2010年以“优秀人才”身份全职引入昆明植物所，目前担任课题组长、博士生导师，是2010年度“云南省高端科技人才引进计划”和中科院“杰出技术人才”入选者，主要从事基于天然产物及其结构片段的创新药物评价和研发研究工作。秦红波研究员1996年毕业于沈阳药科大学，2004年在日本国富山医科药科大学获硕士学位，2007年在日本国东京大学获博士学位，2010年5月至今任中科院昆明植物研究所研究员。刘吉开研究员1988年在兰州大学获博士学位，之后在中山大学工作，曾在德国萨尔大学从事博士后研究，1996年入选中科院“****”，1997年7月至今任中科院昆明植物研究所研究员博导，主要从事高等真菌化学成分和生物活性研究，在国际性刊物已发表被SCI收录论文120余篇。

血栓性疾病对人类健康有严重危害，是现代社会死亡的一个主要原因。肝素和香豆素虽然已被长期而广泛地用作抗凝血剂，但仍有一个尚未解决的主要问题：治疗期间有严重出血的风险，这些药物出血的风险与其对凝血因子的非选择性抑制以及药代动力学难以预测相关。近年来研发上市的因子Xa（FXa）和凝血酶（FIIa）的选择性抑制剂，如达比加群、利伐沙班和阿哌沙班等，它们具有可预测的药代动力学，但由于均作用于共同凝血途径，这些药物未能有效降低临床应用中的出血风险。

内源性凝血途径的成分是抗血栓治疗的有用靶标，因为它们与血栓形成密切相关，但非止血功能所必需。因此，开发可抑制内源性途径成分和降低出血风险的新抗凝剂，就成为一个研究热点。凝血因子IXa(FIXa)、其辅助因子VIIIa(FVIIIa)以及钙离子可形成磷脂表面依赖性复合物，被称为内源性因子X酶复合物，它可有效地将无活性的凝血因子X(FX)转化为活性凝血因子FXa。因为内源性酶复合物是内源性凝血途径中末位和限速酶的复合物，开发这种酶复合物的抑制剂，对于满足临床需求可能具有重要价值。然而，由于不能获得结构明确的选择性抑制剂，研究人员所取得的研究成果还很有限。

岩藻糖化胺聚糖(FG)是具有独特化学结构和显著抗凝活性的天然产物。因为化学结构过于复杂，FG的确切结构还存在疑问；此外，因为FG具有广泛和非选择性的药理活性，并且具有FXII和血小板激活活性，因此天然FG的制剂应用价值有限。在这项研究中，研究人员通过脱酰脱氨基方法的选择性的糖苷键裂解技术，制备并纯化了FG来源的系列寡糖结构片段。通过纯化寡糖的结构解析，研究人员清楚地阐明了FG的确切结构。在这些寡糖中，nonasaccharide是具有强效和选择性抑制内源性tenase活性的最小寡糖片段，而不影响FXII和血小板活性。在血栓形成动物实验模型中，皮下注射10毫克/千克剂量的nonasaccharide，可抑制97%的静脉血栓，而无明显出血风险。因此，这种nonasaccharide可能作为一种新的有前途的抗凝血剂。

生物通推荐原文摘要：
Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: Pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan
Abstract: Selective inhibition of the intrinsic coagulation pathway is a promising strategy for developing safer anticoagulants that do not cause serious bleeding. Intrinsic tenase, the final and rate-limiting enzyme complex in the intrinsic coagulation pathway, is an attractive but less explored target for anticoagulants due to the lack of a pure selective inhibitor. Fucosylated glycosaminoglycan (FG), which has a distinct but complicated and ill-defined structure, is a potent natural anticoagulant with nonselective and adverse activities. Herein we present a range of oligosaccharides prepared via the deacetylation–deaminative cleavage of FG. Analysis of these purified oligosaccharides reveals the precise structure of FG. Among these fragments, nonasaccharide is the minimum fragment that retains the potent selective inhibition of the intrinsic tenase while avoiding the adverse effects of native FG. In vivo, the nonasaccharide shows 97% inhibition of venous thrombus at a dose of 10 mg/kg in rats and has no obvious bleeding risk. This nonasaccharide may therefore serve as a novel promising anticoagulant.