厦门大学****权威期刊发布癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自厦门大学、上海交通大学的研究人员证实，RHOBTB3通过促进羟基化并推动了HIFα蛋白酶体降解，并抑制了Warburg效应。这一研究发现发布在7月28日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

这篇论文的通讯作者是厦门大学生命科学学院“****”林圣彩（Sheng-Cai Lin）教授，其主要研究兴趣在于细胞代谢稳态维持及其调控细胞生长的分子机制。在Science、Cell Metabolism、Dev. Cell等权威期刊上发表了一系列重要的研究成果。

氧是需氧生物生长和存活的一个必要元素。后生动物进化出了一些复杂的分子机制感知供氧不足，诱导包括代谢重编程在内的一些适应性生理改变，来维持生物能量平衡及清除过量的自由基。供氧不足（缺氧）是实体瘤的一个共同的特征。为了维持持续的生长和增殖，肿瘤细胞也会改变自己的新陈代谢来适应具有挑战性的缺氧环境。

缺氧诱导因子(HIFs)是低氧适应性反应的主要调控因子，它们的α-亚基可在羟基化后通过泛素依赖性的蛋白酶体信号通路快速降解。HIFs异常累积或激活与许多类型的癌症密切相关。但目前对于HIFα羟基化以及它传送到泛素化机器处的调控机制仍不是很清楚（延伸阅读：第三军医大学Cell子刊发表癌症研究新文章 ）。

RHOBTB蛋白属于小GTP酶的RHO家族的一种亚家族。RHOBTB亚家族包含三个成员，RHOBTB1、RHOBTB2和RHOBTB3。RHOBTB3是RHO家族的一个非典型成员。RHOBTB3与其他的两个成员有很大的不同（约48%的同一性），其作为一个调控因子控制了蛋白质从胞内体向高尔基体网络转运。还有研究报道，RHOBTB3是CULLIN3 (CUL3)依赖性E3泛素连接酶复合物的一个组件，负责cyclin E和MUF-1的降解。不同于RHO家族其他成员是小GTP酶，RHOBTB3是一种ATP酶，这种ATP酶活性对于它的功能至关重要。

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在这篇文章中研究人员证实，RHOBTB3直接与羟化酶PHD2互作促进了HIFα羟基化。RHOBTB3还直接与E3 泛素连接酶复合物组件——VHL蛋白互作，促进了HIFα泛素化。重要的是，RHOBTB3与LIMD1二聚化，构成了一个RHOBTB3/LIMD1-PHD2-VHL-HIFα复合物导致了HIFα的全面降解。研究人员证实，缺氧可以减少以RHOBTB3为中心的这一复合物形成，导致HIFα累积。他们发现在人类肾癌中RHOBTB3表达水平大大下降，RHOBTB3缺陷可显著增强Warburg效应，加速异种移植物生长。

由此，新研究揭示出了RHOBTB3充当支架组织了一个多亚基复合物，来促进了HIFα羟基化、泛素化及降解。

（生物通：何嫱）

作者简介：

林圣彩
 
1984年，厦门大学生物系，学士学位；
1991年，美国德克萨斯大学西南医学中心，生物化学博士；
1991年至1995年，美国Howard Hughes Institute at UCSD博士后；
1995年至2001年，新加坡国立大学分子与细胞生物研究所实验室主任；
2001年至2006年，香港科技大学生化系助理教授、副教授；兼职于厦门大学生命科学学院，任****特聘教授；2003年起出任院长；
2006年至今，厦门大学生命科学学院“****”、博士生导师。

研究领域
本课题的研究兴趣在于细胞代谢稳态维持及其调控细胞生长的分子机制。我们之前发现了由GSK3激酶、乙酰转移酶TIP60、ULK1激酶组成的一条介导细胞在缺乏生长因子时诱导细胞自噬的信号转导通路。新近又发现了细胞在缺乏能量时所积累的AMP能自主地诱导一个基于Axin的蛋白质复合体的形成来激活能量感受激酶AMPK，在能量平衡的机制方面做出了一个重大发现。我们将基于上述介导细胞自噬和能量平衡的分子机制的发现，继续开展细胞维持代谢稳态的生物学研究，包括自噬通路与细胞整体代谢调控的交叉的机制，在分子、细胞器、个体多水平上研究细胞代谢稳态调控与细胞生长的关系。

生物通推荐原文摘要：

RHOBTB3 promotes proteasomal degradation of HIFα through facilitating hydroxylation and suppresses the Warburg effect

Hypoxia-inducible factors (HIFs) are master regulators of adaptive responses to low oxygen, and their α-subunits are rapidly degraded through the ubiquitination-dependent proteasomal pathway after hydroxylation. Aberrant accumulation or activation of HIFs is closely linked to many types of cancer. However, how hydroxylation of HIFα and its delivery to the ubiquitination machinery are regulated remains unclear……