切断肿瘤复发的“逃生之路”

最近，美国Wistar研究所的科学家使用一种革命性的方法，使小鼠作为患者的“替身”，结果发现，一种先前无效的黑色素瘤靶向药物，实际上可能非常有效地阻止某些患者的疾病进展。这项研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》杂志上。

　　

生物通报道：接受靶向治疗的黑色素瘤患者，经历了一种初始反应，感觉就像已经治愈了，但是早期的兴奋很快就被挫败，因为肿瘤在细胞中找到了替代途径，继续生长和扩散，从而使癌症复发。因为黑色素瘤能够如此擅长逃避靶向治疗，因此，迫切需要在这些癌症的轨道上阻断它们，以延长良好反应，促进更长久、更健康的生活。

现在，美国Wistar研究所的科学家使用一种革命性的方法，使小鼠作为患者的“替身”，他们发现，一种先前无效的黑色素瘤靶向药物，实际上可能非常有效地阻止某些患者的疾病进展。这项研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》杂志上。

个性化医学给黑色素瘤患者带来了巨大的希望。黑色素瘤仅占所有皮肤癌病例的百分之五，但是该疾病可引起百分之75的皮肤癌患者死亡。由于特定的突变引起了黑色素瘤的生长和增殖，因此，靶定突变的皮肤癌细胞的药物，是一种有吸引力的治疗选择。例如，BRAF基因在大约一半的黑色素瘤中是突变的，从而导致一个重要的生长信号通路被异常激活。用药物抑制激活的BRAF，可延长患者的生命。延伸阅读：《自然通讯》：黑色素瘤细胞转移扩散的新方式。

然而，几乎每名服用药物的患者，最终都会疾病复发，不再对初始治疗发生反应。这是因为黑色素瘤细胞察觉到了封锁，并找到了另一种生存机制。研究人员目前正在研究这些黑色素瘤的“逃生路线”，有望通过联合治疗遏制癌细胞，不让它们生存下去。

本文第一作者、Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任Meenhard Herlyn指出：“我们在黑色素瘤患者中确定了大约十五条逃生路线，很难预测哪一条将被用于一名任何给定的病人。为了重新激活，这些黑色素细胞会不择手段。”

为了确定逃生路线和检测阻断疾病扩散的治疗试验，Wistar的研究人员利用一种革命性的方法，称为患者来源的移植瘤（PDX）小鼠模型。研究人员在小鼠体内植入了来自患者的肿瘤标本，从而制备了个体患者的替身。一个肿瘤可以在大量的替身小鼠中进行研究。这使得研究人员可以研究不同药物和药物组合，以探究一种类型的肿瘤将有如何反应。

在这项最新研究中，Wistar研究小组使用PDX模型，对来自于曾接受BRAF抑制剂治疗、治疗后发生复发的患者的肿瘤，进行了检测。此外，观察一些基因突变，如NRAS和MAP2K1，它们已知是之前治疗的BRAF突变黑色素瘤的“逃跑路线”基因，科学家还观察到了MET的放大，这表明了一种新的抵抗机制。

Wistar研究小组利用这一信息，来测试一种联合靶向疗法，作为阻止疾病进展的一种手段。一种叫作capmatinib 的MET抑制剂，目前正在临床试验中，用于治疗黑色素瘤时，表现出明显的肿瘤消退，但结果只是暂时的，这意味着MET的放大不仅仅是肿瘤生长的唯一动力。然而，当capmatinib与encorafenib（BRAF抑制剂）和binimetinib（MEK抑制剂，靶定BRAF通路）结合使用时，研究人员观察到，接受这种联合疗法的所有动物，出现了完全的和持续的肿瘤消退。

本文第一作者、Wistar研究所Herlyn实验室助理教授Clemens Krepler博士指出：“从历史观念上说，MET抑制剂在黑色素瘤患者中并没有表现出太多的活性。而我们的研究结果需要在进行更进一步的验证，本研究给出证据表明，在BRAF之后或同时使用MET抑制剂，可成功地阻止疾病的进展，并能显著延长黑色素瘤患者的反应和总生存期。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Personalized pre-clinical trials in BRAF inhibitor resistant patient derived xenograft models identify second line combination therapies
Abstract
Purpose: To test second-line personalized medicine combination therapies, based on genomic and proteomic data, in patient-derived xenograft (PDX) models. Methods: We established 12 PDX from BRAF inhibitor progressed melanoma patients. Following expansion, PDX were analyzed using targeted sequencing and reverse phase protein arrays (RPPA). By using multi-arm pre-clinical trial designs, we identified efficacious precision medicine approaches. Results: We identified alterations previously described as drivers of resistance: NRAS mutations in 3 PDX, MAP2K1 (MEK1) mutations in 2, BRAF amplification in 4, and aberrant PTEN in 7. At the protein level, re-activation of phospho MAPK predominated, with parallel activation of PI3K in a subset. Second line efficacy of the pan-PI3K inhibitor BKM120 with either BRAF (encorafenib) /MEK (binimetinib) inhibitor combination or the ERK inhibitor VX-11e was confirmed in vivo. Amplification of MET was observed in 3 PDX models, a higher frequency than expected and a possible novel mechanism of resistance. Importantly, MET amplification alone did not predict sensitivity to the MET inhibitor capmatinib. In contrast, capmatinib as single agent resulted in significant but transient tumor regression in a PDX with resistance to BRAF/MEK combination therapy and high pMET. The triple combination capmatinib/ encorafenib/ binimetinib resulted in complete and sustained tumor regression in all animals. Conclusions: Genomic and proteomic data integration identifies dual core pathway inhibition as well as MET as combinatorial targets. These studies provide evidence for biomarker development to appropriately select patients' personalized therapies and avoid treatment failures.