Cell研究阐明糖尿病药物二甲双弧如何防癌、抑癌

　　

生物通报道：大量证据表明，50多年来被用于治疗2型糖尿病的二甲双胍，也可以预防或减缓某些癌症的生长，但其抗癌作用背后的机制尚不清楚。现在，来自美国马萨诸塞州总医院（MGH）的一组研究人员确定了一个通路，似乎是二甲双胍阻止人类癌细胞生长和延长秀丽隐杆线虫寿命的原因，这意味着，单一的遗传通路在各种各样的生物体中起着重要的作用。相关研究结果发表在12月15日的《Cell》杂志。延伸阅读：糖尿病药物二甲双胍如何抑癌？；二甲双胍抗糖尿病药物可显著延长II型糖尿病患者寿命；研究发现二甲双胍对食道癌作用机制。

本文资深作者、MGH人类遗传学研究中心的Alexander Soukas博士说：“我们发现，二甲双胍可降低分子进出细胞核的运输。核运输的减少，可转化为药物阻止癌症生长的能力，并且很显然，这是二甲双胍能够延长寿命的原因。通过深入揭示二甲双胍的促健康作用，这些结果提供了我们治疗癌症和增加健康老龄化的新方式。”

二甲双胍降低2型糖尿病患者血糖的能力，似乎是由于药物对肝脏的影响——降低了器官产生葡萄糖并释放至血液的能力。有证据支持这一观点，认为这是二甲双胍阻断线粒体活性的结果，线粒体是细胞的“动力室”。但同时Soukas解释说，这种解释似乎是相当简单的，最近的信息表明，这背后的机制较为复杂。

一些研究表明，服用二甲双胍的个体，患上某些癌症和死于所患癌症的风险降低。目前的临床试验正在测试二甲双胍对乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的影响，一些研究小组正在努力确定其分子靶点。Soukas的团队发现，正如它阻止癌细胞的生长一样，二甲双胍可减慢C.elegans衰老，从而表明线虫可以作为研究该药物抗癌作用的模型。

他们的实验发现，二甲双胍的抗肿瘤作用依赖于一条遗传通路（该通路使分子能够进出细胞核）——核孔复合体的两个元素，以及一种被称为ACAD10的酶。基本上，二甲双胍对线粒体活性的抑制，可降低细胞能量，限制通过核孔的分子运输。这关闭了一个重要细胞生长的分子，称为mTORC1，从而导致ACAD10的活化，减缓了衰老并延长了线虫寿命。

在人黑色素瘤和胰腺癌细胞中，研究人员证实，应用二甲双胍药物家族中的药物，可诱导ACAD10的表达，这种效果取决于核孔复合体的功能。没有完整的信号通路——从线粒体抑制，通过核孔的限制到ACAD10表达，癌细胞就不再对二甲双胍类药物的作用变得敏感。

哈佛医学院的助理教授Soukas说：“令人惊讶的是，这条通路同等运行，无论是在线虫还是在人类癌细胞中。我们的实验指出了两件非常重要的事情：如果我们强迫核孔保持开放，或者我们永久关闭ACAD10，二甲双胍可能不再阻止癌细胞的生长。这表明，在具体情况下核孔和ACAD10可预防甚至治疗某些癌症。”

Soukas补充说，ACAD10对二甲双胍抗肿瘤作用的主要贡献是耐人寻味的，因为唯一发表的关于ACAD10功能的研究，在印第安人当中将一个基因变异与2型糖尿病的风险增加联系起来，这表明ACAD10也在该药物的降糖作用中发挥作用。他说：“ACAD10的作用确实是一个极大的谜，我们现在非常想揭开谜底。确定ACAD10究竟如何减慢细胞生长，将对于新的癌症治疗靶标以及操纵该通路以促进健康老龄化，提供新的见解。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer
Summary：Metformin has utility in cancer prevention and treatment, though the mechanisms for these effects remain elusive. Through genetic screening in C. elegans, we uncover two metformin response elements: the nuclear pore complex (NPC) and acyl-CoA dehydrogenase family member-10 (ACAD10). We demonstrate that biguanides inhibit growth by inhibiting mitochondrial respiratory capacity, which restrains transit of the RagA-RagC GTPase heterodimer through the NPC. Nuclear exclusion renders RagC incapable of gaining the GDP-bound state necessary to stimulate mTORC1. Biguanide-induced inactivation of mTORC1 subsequently inhibits growth through transcriptional induction of ACAD10. This ancient metformin response pathway is conserved from worms to humans. Both restricted nuclear pore transit and upregulation of ACAD10 are required for biguanides to reduce viability in melanoma and pancreatic cancer cells, and to extend C. elegans lifespan. This pathway provides a unified mechanism by which metformin kills cancer cells and extends lifespan, and illuminates potential cancer targets.