诺奖得主同期两篇Nature提出细胞钾离子通道的新见解

　　

生物通报道：美国洛克菲勒大学Roderick MacKinnon分子神经生物学和生物物理学实验室的一项新研究，首次确定了一个离子通道的完整结构，该离子通道对于“通过以极快速度将钾离子发出细胞的细胞电信号传送”起着重要的作用。

通过进一步揭示该分子是如何工作的，这项研究对于细胞内的膜和过程之间的联系，提供更深入的了解，包括电信号的钙调节，这对于肌肉收缩和神经活动是至关重要的。相关研究结果以两篇论文的形式发表在12月14日的《Nature》杂志。

钾通道既能调节电脉冲的发生，又能在脉冲产生后终止它们。一个这样的钾离子通道，称为BK或“大钾离子”通道，传导离子的水平是其他钾通道 20倍。为此，BK响应两个联系在一起的独立的触发器——对细胞膜和钙水平的电活动。

当BK发生故障时，细胞会变得不太活跃，因为它们不能关掉电脉冲。这有助于高血压等疾病，一种遗传形式的哮喘，以及膀胱过度活动症，其中平滑肌血管系统、气道，或膀胱是过度活跃的。

不需要晶体
大约15年前，MacKinnon开始尝试找到这个通道的结构，包括隧道般的孔隙，离子通过它，但新的成像技术才刚刚使这一切成为可能。这是因为几十年来，科学家通常要用蛋白质分子生出晶体，才能确定它们的结构.。然而，往往是大的蛋白质，BK不合作，科学家们不能够把它变成晶体。

然而，多亏了最近开发的一种方法——称为低温电子显微镜，MacKinnon这样的研究人员不再需要结晶体。相反，他们可以在冰中冻结分子。运用安装在Evelyn Gruss Lipper Cryo-Electron Microscopy Resource Center的先进设备，MacKinnon与副研究员Xiao Tao和博士后Richard Hite创建了BK内原子排列的一个三维重构。原子尺度的分子结构有助于解释BK如何能吐出这么多的钾离子通道——与其他离子通道相比。

分子秘密
Tao说：“在BK内的孔隙比其他钾通道宽得多。事实上，它形成了一个宽的漏斗，打开了细胞的内部。漏斗表面有负电荷，吸引细胞内带正电的钾离子向毛孔方向移动。”

为了使钾流通过BK，通道的孔隙必须打开，这样来应对两个触发器：钙，对细胞信号转导非常重要的另一个离子；跨细胞膜的一个电压变化，当细胞产生一个电脉冲时会发生。

结合钙离子后，信道会压缩本身，改变形状，以这样一种方式，其一片片地向外拉，并且孔隙扩大。

虽然研究人员不能直接观察该通道是如何响应电压变化的，但是该结构对于解释这一开放机制确实提高了一些线索。研究人员说，对钙和电压的敏感性，最有可能使通道微调其响应。

Hite说：“研究人员一直期待能通过开发某种药物激活BK，来治疗一些疾病，但至今没有成功。有了BK的原子的结构，我们现在就有一个地图来指导这些工作，帮助我们了解该通道的哪些部分可能是最有效靶定的。”

MacKinnon作博士后时开始研究这个通道的功能特性。MacKinnon说：“BK是研究的第一个钾通道，所以，最后观察到了它的分子结构，这是非常令人满意的。”MacKinnon是洛克菲勒大学教授、霍华德休斯医学研究所研究员，并在2003年获得了诺贝尔化学奖。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Xiao Tao et al. Cryo-EM structure of the open high-conductance Ca2+-activated K+ channel, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature20608

Richard K. Hite et al. Structural basis for gating the high-conductance Ca2+-activated K+ channel, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature20775