诺奖热门候选人发表Nature Immunology：阻止过多的免疫力

　　生物通报道：来自大阪大学免疫学前沿研究中心(IFReC)的研究人员报道了最新研究成果：一种可以解释某些自身免疫性疾病发病原因的新分子机制。

虽然我们的免疫系统能保护机体免受感染和疾病的侵害，但是长期激活免疫系统会损伤健康组织。因为在激活后，免疫系统本来应该由专门的免疫系统，即调节性T细胞（Treg cells）进行关闭，如果这个步骤出了问题，就会导致出现自身免疫性疾病，也因此调节性T细胞是研究自身免疫疾病的关键所在。

最新研究中，领衔科学家Shimon Sakaguchi教授提出：“胸腺中调节性T细胞的发育取决于超级增强子。”

Sakaguchi教授出生于日本滋贺县，早年毕业于京都大学医学部，在去年的汤森路透发布的诺贝尔奖候选人中，Sakaguchi教授因“发现T-细胞及其转录因子（transcription factor）Foxp3的本质与功能”方面的研究而入选的诺奖候选人。这位科学家曾在1995年发现了一类被称为是调节性T细胞的CD4 T细胞，越来越多的证据表明，调节性T细胞对于保持机体的免疫耐受起着不可或缺的作用，它们在肿瘤中也大量存在，并高度表达CTLA4，这也是癌症免疫疗法的一个奠基性观点。

最新这项研究发表在12月19日的Nature Immunology杂志上，Sakaguchi教授表示，“超级增强子似乎是调节性T细胞发育的先决条件，因此我们希望能找到调控超级增强子的分子”，研究结果表明 Satb1 能调节关键的超级增强子。

在分析调节性T细胞发育途径的过程中，研究人员发现Satb1的表达水平在调节性T细胞发育之前达到最高，在发育之后降低。进一步的研究显示Satb1能结合到T细胞发育有关的超级增强子上，但只有针对能分化成调节性T细胞的祖细胞，而不是调节性T细胞本身。因此研究人员指出，Satb1也许调控了调节性T细胞生成之前的表观遗传变化。

“Satb1 似乎是调节性T细胞分化必需的，而不是维护细胞本身，”文章第一作者Yohko Kitagawa博士说。

研究人员发现对于缺失Satb1 的小鼠，调节性T细胞的发育会受损，而且小鼠会出现自身免疫性疾病的症状，而且这些小鼠祖细胞的超级增强子活性减弱，从而导致调节性T细胞发育所需基因表达减少。

基于这些发现，Sakaguchi教授指出，出现缺陷Satb1依赖性超级增强子可能是自身免疫性疾病和过敏的原因之一，“自身免疫性疾病是由于过度活跃的免疫系统。其中一个原因子啊与没有足够的调节性T细胞，了解这个过程如何发生的将有助于治疗自身免疫性疾病。”他说。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent super-enhancer establishment

Most Foxp3+ regulatory T (Treg) cells develop in the thymus as a functionally mature T cell subpopulation specialized for immune suppression. Their cell fate appears to be determined before Foxp3 expression; yet molecular events that prime Foxp3− Treg precursor cells are largely obscure. We found that Treg cell–specific super-enhancers (Treg-SEs), which were associated with Foxp3 and other Treg cell signature genes, began to be activated in Treg precursor cells. T cell–specific deficiency of the genome organizer Satb1 impaired Treg-SE activation and the subsequent expression of Treg signature genes, causing severe autoimmunity due to Treg cell deficiency. These results suggest that Satb1-dependent Treg-SE activation is crucial for Treg cell lineage specification in the thymus and that its perturbation is causative of autoimmune and other immunological diseases.