科学家发现脂肪细胞“褐变”程序的分子开关 带来更好减肥法

　　

生物通报道：近期，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家带领的一项新研究报道称，脂肪细胞中的一个信号通路，也许某天会给我们提供更好的肥胖治疗方法。他们在《Genes & Developmen》杂志报道了他们的这一发现。

普通的脂肪细胞，也被称为白脂肪细胞，里面填塞满了脂肪分子以储存能量，它们的超载可导致肥胖及相关疾病，包括糖尿病。褐色脂肪细胞——在儿童中作为“婴儿脂肪”是普遍的，但在成年人中不那么多，几乎是相反的：它们迅速燃烧能量以产生热量，从而保护身体不受寒冷、以及肥胖和糖尿病的影响。由宾夕法尼亚大学科学家发现的信号通路，在白色脂肪细胞中激活了一个“褐化程序”，使它们更像是燃烧能量的褐色脂肪细胞。延伸阅读：Cell综述：棕色脂肪与米色脂肪的产热机制；Cell子刊：产生棕色脂肪的分子开关；白色脂肪如何转化为棕色脂肪？。

该研究的资深作者、心血管医学副教授Zoltan P. Arany指出：“我们可以想象，用一种药物靶定这一途径，将白色脂肪转变为褐色脂肪，从而治疗肥胖。”约有百分之36的美国成年人被认为是肥胖者，近百分之10的人患有2型糖尿病。

Arany和他的同事们发现，在白色脂肪细胞中的褐变程序通常是由一个名为FLCN的蛋白所抑制。它与一个主要的细胞信号转导中心——一个称为mTOR的蛋白复合体——合作，来执行这一功能。FLCN-mTOR的相互作用，可通过阻止一个称为TFE3的蛋白质进入细胞核，而使这个褐变程序保持关闭。

科学家们发现，删除小鼠白色脂肪细胞中的FLCN基因，可使得TFE3迁移到细胞核中，在那里它与DNA结合并激活细胞代谢的一个关键调节因子（称为PGC-1β）。然后它打开一组基因用于褐变程序。

在FLCN被删除的小鼠中，白色脂肪细胞变得明显更褐化，因为它们生产更多的线粒体——细胞内提供化学能量的小氧反应装置，并将能量转换成褐色脂肪细胞中的热量。在其他几个方面也如此，包括改变了的细胞结构，线粒体消耗氧气的能力更高，以及它们独特的基因表达模式，细胞变得更像褐色脂肪细胞。

Arany和他的团队发现，他们可以仅仅通过在小鼠白色脂肪细胞中迫使PGC-1β过表达，复制这种褐变的影响。Arany说：“原则上，促进PGC-1β活性或其靶基因的一种药物，可以作为褐变程序的治疗性激活剂，来抑制肥胖并治疗或预防糖尿病。”

除了潜在的医学相关性之外，这一发现也是理解细胞生物学的一个重要进展。Arany说：“细胞代谢是由主要的信号转导通路调控的，在这项研究中我们将两个主要通路连接在一起——mTOR和PGC-1通路。它们之间的联系并没有得到很好的理解，但在这里，我们对其进行了显著的澄清。”

Arany和他的团队计划进一步研究这一通路以及与其他mTOR信号通路的关系。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The tumor suppressor FLCN mediates an alternate mTOR pathway to regulate browning of adipose tissue
Abstract：Noncanonical mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathways remain poorly understood. Mutations in the tumor suppressor folliculin (FLCN) cause Birt-Hogg-Dubé syndrome, a hamartomatous disease marked by mitochondria-rich kidney tumors. FLCN functionally interacts with mTOR and is expressed in most tissues, but its role in fat has not been explored. We show here that FLCN regulates adipose tissue browning via mTOR and the transcription factor TFE3. Adipose-specific deletion of FLCN relieves mTOR-dependent cytoplasmic retention of TFE3, leading to direct induction of the PGC-1 transcriptional coactivators, drivers of mitochondrial biogenesis and the browning program. Cytoplasmic retention of TFE3 by mTOR is sensitive to ambient amino acids, is independent of growth factor and tuberous sclerosis complex (TSC) signaling, is driven by RagC/D, and is separable from canonical mTOR signaling to S6K. Codeletion of TFE3 in adipose-specific FLCN knockout animals rescues adipose tissue browning, as does codeletion of PGC-1β. Conversely, inducible expression of PGC-1β in white adipose tissue is sufficient to induce beige fat gene expression in vivo. These data thus unveil a novel FLCN–mTOR–TFE3–PGC-1β pathway—separate from the canonical TSC–mTOR–S6K pathway—that regulates browning of adipose tissue.