华人学者PNAS：确定骨骼发育的关键调节因子

　　

生物通报道：最近，美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员发现，一个关键蛋白质的缺失，可导致骨骼发育缺陷，包括骨密度减少、手指和脚趾的缩短——称为短指症（brachydactyly）。他们在小鼠中敲除了Speckle-type POZ蛋白（Spop），并描述了对骨发育的影响。这项研究结果于12月5日发表在美国国家科学院院刊PANS上，重新定义了Spop在骨发育过程中的作用，并为骨疾病（如骨质疏松症）的诊断和治疗提供了一个新靶点。

这项研究的通讯作者、宾州州立大学生物学副教授刘爱民（音译，Aimin Liu）指出：“Spop蛋白参与Hedgehog信号——这是一个得以充分研究的细胞-细胞间沟通途径，在发育过程中扮演着多重角色。以前在细胞培养物中的研究表明，Spop负向调控或‘减弱’Hedgehog信号。然而，在我们的研究中，我们发现，在骨的发育过程中，Spop正向调控着Hedgehog家族一个成员的下游通路，一个叫Indian Hedgehog的蛋白。这种新的认识增加了我们对骨骼发育遗传基础的理解，并可以为研究骨骼疾病打开新的途径。”

刘爱民博士早年毕业于北京大学，2000年博士毕业于美国纽约大学医学中心，曾经在纪念斯隆凯特琳癌症中心和科罗拉多大学健康科学中心从事博士后研究，目前是宾夕法尼亚州立大学生物学副教授。2014年1月，刘爱民课题组与加州大学的研究团队，鉴定了纤毛生长所需的关键蛋白，文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。延伸阅读：PNAS：细胞纤毛生长的关键蛋白。

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Indian Hedgehog（Ihh）在骨发育中发挥重要的作用。它靠近一连串基因级联反应的顶部，这些基因可编程细胞产生软骨和骨。Ihh通过调节转录因子（控制其他基因表达的蛋白质）Gli2和Gli3，控制基因表达。Gli2主要作为基因表达的一个激活因子，Gli3的主要作用是抑制基因表达。Spop蛋白可标记Gli蛋白在细胞中降解。

本文共同作者、宾州州立大学的研究生Hongchen Cai指出：“以前的研究提出了一种假设：Spop功能的缺失会增加Hedgehog信号，因为Gli激活因子不再被降解。在这项研究中我们惊奇地看到了基因表达的抑制因子Gli3，在骨发育过程中建立起来，而不是基因表达的激活因子Gli2。这种不平衡导致Hedgehog信号的整体减少。”

为了更进一步地研究Spop在骨发育中的作用，研究人员特异性地敲除了肢体中的这个基因。缺乏Spop的四肢有较少的骨密度，酷似人类的骨质疏松——一种人类疾病，特征是低的骨密度，但不像严重的骨质疏松症。四肢也有短于正常的手指和脚趾。研究还表明，同时减少四肢中的Gli3的量，可以减轻失去Spop所产生的影响。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Spop promotes skeletal development and homeostasis by positively regulating Ihh signaling
Abstract：Indian Hedgehog (Ihh) regulates chondrocyte and osteoblast differentiation through the Glioma-associated oncogene homolog (Gli) transcription factors. Previous in vitro studies suggested that Speckle-type POZ protein (Spop), part of the Cullin-3 (Cul3) ubiquitin ligase complex, targets Gli2 and Gli3 for degradation and negatively regulates Hedgehog (Hh) signaling. In this study, we found defects in chondrocyte and osteoblast differentiation in Spop-null mutant mice. Strikingly, both the full-length and repressor forms of Gli3, but not Gli2, were up-regulated in Spop mutants, and Ihh target genes Patched 1 (Ptch1) and parathyroid hormone-like peptide (Pthlh) were down-regulated, indicating compromised Hh signaling. Consistent with this finding, reducing Gli3 dosage greatly rescued the Spop mutant skeletal defects. We further show that Spop directly targets the Gli3 repressor for ubiquitination and degradation. Finally, we demonstrate in a conditional mutant that loss of Spop results in brachydactyly and osteopenia, which can be rescued by reducing the dosage of Gli3. In summary, Spop is an important positive regulator of Ihh signaling and skeletal development.